Sitagliptin

Gebrauchsinformation: Information für Patienten
Sitagliptin Ethypharm 25 mg Filmtabletten
Sitagliptin Ethypharm 50 mg Filmtabletten
Sitagliptin Ethypharm 100 mg Filmtabletten

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen
Schweden Sitagliptin Grindeks 25 mg, 50 mg, 100 mg filmdragerade tabletter
Österreich Sitagliptin Grindeks 25 mg, 50 mg, 100 mg Filmtabletten
Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im 07/2022.
Belgien Sitagliptin Grindeks 25 mg, 50 mg, 100 mg comprimés pelliculés
Bulgarien
Ситаглиптин Гриндекс 25 mg, 50 mg, 100 mg филмирани таблетки
Sitagliptin Grindeks 25 mg, 50 mg, 100 mg film-coated tablets
Kroatien Sitagliptin Grindeks 25 mg, 50 mg, 100 mg filmom obložene tablete
Tschechien Sitagliptin Grindeks
Dänemark Sitagliptin Grindeks
Estland Sitagliptin Grindeks
Finnland Sitagliptin Grindeks 25 mg, 50 mg, 100 mg kalvopäällysteiset tabletit
Frankreich
SITAGLIPTINE GRINDEKS 25 mg, comprimé pelliculé
SITAGLIPTINE GRINDEKS 50 mg, comprimé pelliculé,
SITAGLIPTINE GRINDEKS 100 mg comprimé pelliculé
Deutschland Sitagliptin Ethypharm 25 mg, 50 mg, 100 mg Filmtabletten
Griechenland
Sitagliptin Grindeks 25 mg, 50 mg, 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό
υμένιο δισκία
Ungarn Sitagliptin Grindeks 25 mg, 50 mg, 100 mg filmtabletta
Irland Sitagliptin Grindeks 25 mg, 50 mg, 100 mg film-coated tablets
Italien Sitagliptin Grindeks
Lettland Sitagliptin Grindeks 25 mg, 50 mg, 100 mg apvalkotās tabletes
Litauen Sitagliptin Grindeks 25 mg, 50 mg, 100 mg plėvele dengtos tabletės
Luxemburg Sitagliptin Grindeks 25 mg, 50 mg, 100 mg filmbeschichtete Pëllen
Niederlande
Sitagliptine Grindeks 25 mg filmomhulde tabletten
Sitagliptine Grindeks 50 mg filmomhulde tabletten
Sitagliptine Grindeks 100 mg filmomhulde tabletten
Norwegen Sitagliptin Grindeks 25 mg, 50 mg, 100 mg filmdrasjerte tabletter
Polen Sitagliptin Grindeks
Portugal
Sitagliptina Grindeks 25 mg, 50 mg, 100 mg comprimidos revestidos
por película
Rumänien Sitagliptin Grindeks 25 mg, 50 mg, 100 mg comprimate filmate
Slowakei Sitagliptin Grindeks 25 mg, 50 mg, 100 mg filmom obalené tablety
Slowenien Sitagliptin Grindeks 25 mg, 50 mg, 100 mg filmsko obložene tablete
Spanien
Sitagliptina Grindeks 25 mg, 50 mg, 100 mg comprimidos recubiertos
con película EFG
Vereinigtes
Königreich
(Nordirland)
Sitagliptin Grindeks 25 mg, 50 mg, 100 mg film-coated tablets

FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Sitagliptin Ethypharm 25 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält Sitagliptinhydrochlorid 1 H2O entsprechend 25 mg Sitagliptin.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Sitagliptin Ethypharm 25 mg Filmtabletten: hellgelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten mit Prägung
„25“ auf der einen Seite. Die Größe der Tablette beträgt ungefähr 6,0 mm (Durchmesser).
Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum
Teilen in gleiche Dosen.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ist Sitagliptin Ethypharm indiziert zur
Verbesserung der Blutzuckerkontrolle:
Als Monotherapie:
 bei Patienten, bei denen Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend senken
und für die Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit nicht geeignet ist.
Als orale Zweifachtherapie in Kombination mit:
 Metformin, wenn Diät und Bewegung plus eine Monotherapie mit Metformin den Blutzucker
nicht ausreichend senken.
 einem Sulfonylharnstoff, wenn Diät und Bewegung plus eine Monotherapie mit einem
Sulfonylharnstoff in der höchsten vertragenen Dosis den Blutzucker nicht ausreichend senken
und wenn Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit nicht geeignet ist.
 einem Peroxisomal Proliferator-activated Receptor gamma(PPARγ)-Agonisten (d. h. einem
Thiazolidindion), wenn die Anwendung eines PPARγ-Agonisten angebracht ist und Diät und
Bewegung plus Monotherapie mit einem PPARγ-Agonisten den Blutzucker nicht ausreichend
senken.
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Als orale Dreifachtherapie in Kombination mit:
 einem Sulfonylharnstoff und Metformin, wenn Diät und Bewegung plus eine Zweifachtherapie
mit diesen Arzneimitteln den Blutzucker nicht ausreichend senken.
 einem PPARγ-Agonisten und Metformin, wenn die Anwendung eines PPARγ-Agonisten
angebracht ist und Diät und Bewegung plus eine Zweifachtherapie mit diesen Arzneimitteln den
Blutzucker nicht ausreichend senken.
Sitagliptin Ethypharm ist auch zusätzlich zu Insulin indiziert (mit oder ohne Metformin), wenn Diät
und Bewegung sowie eine stabile Insulindosis den Blutzucker nicht ausreichend senken.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die Dosis beträgt 100 mg Sitagliptin einmal täglich. Bei Anwendung in Kombination mit
Metformin und/oder einem PPARγ-Agonisten, sollte die Dosis von Metformin und/oder des
PPARγ-Agonisten beibehalten und Sitagliptin Ethypharm gleichzeitig gegeben werden.
Wenn Sitagliptin Ethypharm mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin kombiniert wird, kann
eine niedrigere Dosis des Sulfonylharnstoffs oder Insulins in Betracht gezogen werden, um das
Risiko für Hypoglykämien zu senken (siehe Abschnitt 4.4).
Wird eine Dosis Sitagliptin Ethypharm vergessen, sollte der Patient die Einnahme nachholen,
sobald er sich daran erinnert. Es sollte jedoch keine doppelte Dosis am selben Tag eingenommen
werden.
Spezielle Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Wenn die Einnahme von Sitagliptin in Kombination mit einem anderen Antidiabetikum in Betracht
gezogen wird, sollten die Voraussetzungen für die Einnahme bzw. Anwendung einer solchen
Kombination bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen überprüft werden.
Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] ≥ 60 bis < 90
ml/min) benötigen keine Dosisanpassung.
Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 45 bis < 60 ml/min) benötigen keine
Dosisanpassung.
Für Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 30 bis < 45 ml/min) beträgt die Dosis
von Sitagliptin Ethypharm 50 mg einmal täglich.
Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 15 bis < 30 ml/min) oder einer
Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) (GFR < 15 ml/min) einschließlich derer, die eine Hämooder Peritonealdialyse benötigen, beträgt die Dosis von Sitagliptin Ethypharm 25 mg einmal
täglich. Das Arzneimittel kann ohne Berücksichtigung der Dialysezeiten gegeben werden.
Da die Dosierung der jeweiligen Nierenfunktion anzupassen ist, wird empfohlen, diese vor der
Einstellung auf Sitagliptin Ethypharm und in regelmäßigen Abständen danach zu untersuchen.
Leberfunktionsstörung
Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung benötigen keine Dosisanpassung.
Sitagliptin Ethypharm wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht
und Vorsicht ist geboten (siehe Abschnitt 5.2).
Da Sitagliptin jedoch vorwiegend renal eliminiert wird, ist nicht zu erwarten, dass die
Pharmakokinetik von Sitagliptin durch eine schwere Leberfunktionsstörung beeinflusst wird.
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Ältere Patienten
Es ist keine altersabhängige Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Sitagliptin darf bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren aufgrund der
unzureichenden Wirksamkeit nicht angewendet werden. Zurzeit vorliegende Daten werden in den
Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. Sitagliptin wurde bei Kindern unter 10 Jahren nicht
untersucht.
Art der Anwendung
Sitagliptin Ethypharm kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemeine Hinweise
Sitagliptin Ethypharm sollte weder bei Typ-1-Diabetikern noch zur Behandlung der diabetischen
Ketoazidose angewendet werden.
Akute Pankreatitis
Die Anwendung von DPP-4 Inhibitoren wurde mit einem Risiko für die Entwicklung einer akuten
Pankreatitis assoziiert. Die Patienten sollten informiert werden, dass anhaltende starke
Bauchschmerzen das charakteristische Symptom einer akuten Pankreatitis sein können. Nach
Absetzen von Sitagliptin wurde ein Abklingen der Pankreatitis beobachtet (mit oder ohne
supportive Behandlung), aber es wurde auch über sehr seltene schwerwiegende Fälle
nekrotisierender oder hämorrhagischer Pankreatitis und/oder Todesfälle berichtet. Bei Verdacht auf
eine Pankreatitis sind Sitagliptin Ethypharm sowie andere potenziell eine Pankreatitis
verursachende Arzneimittel abzusetzen; im Falle der Bestätigung einer akuten Pankreatitis, ist die
Therapie mit Sitagliptin Ethypharm nicht wieder aufzunehmen. Bei Patienten mit einer Pankreatitis
in der Krankengeschichte ist Vorsicht geboten.
Hypoglykämien bei Kombination mit anderen Antidiabetika
In klinischen Studien zu Sitagliptin als Monotherapie und als Teil einer Kombinationstherapie mit
Arzneimitteln, von denen es nicht bekannt ist, dass sie zu Hypoglykämien führen (d.h. Metformin
und/oder ein PPARγ-Agonist) war die Häufigkeit der unter Sitagliptin berichteten Hypoglykämien
ähnlich der unter Placebo. Hypoglykämien wurden beobachtet, wenn Sitagliptin in Kombination
mit Insulin oder einem Sulfonylharnstoff angewendet wurde. Daher kann eine niedrigere Dosierung
des Sulfonylharnstoffs oder Insulins in Betracht gezogen werden, um das Risiko für
Hypoglykämien zu senken (siehe Abschnitt 4.2).
Nierenfunktionsstörung
Sitagliptin wird renal eliminiert. Um Plasmakonzentrationen von Sitagliptin zu erreichen, die
denjenigen von Patienten mit normaler Nierenfunktion entsprechen, werden für Patienten mit einer
GFR < 45 ml/min sowie für Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, die Hämo- oder
Peritonealdialyse benötigen, geringere Dosierungen empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Wenn die Einnahme von Sitagliptin in Kombination mit einem anderen Antidiabetikum in Betracht
gezogen wird, sollten die Voraussetzungen für die Einnahme bzw. Anwendung einer solchen
Kombination bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen überprüft werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen
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Nach Markteinführung wurde bei Patienten unter Sitagliptin über schwerwiegende
Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Diese Reaktionen schließen Anaphylaxie, Angioödem
und exfoliative Hauterscheinungen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom mit ein. Das
Auftreten dieser Reaktionen erfolgte innerhalb der ersten drei Monate nach Beginn der
Behandlung, einigen Berichten zufolge nach der ersten Dosis. Falls ein Verdacht auf eine
Überempfindlichkeitsreaktion besteht, ist Sitagliptin Ethypharm abzusetzen. Andere mögliche
Ursachen für das Ereignis sind abzuklären und eine alternative Diabetesbehandlung ist einzuleiten.
Bullöses Pemphigoid
Nach Markteinführung wurde bei Patienten unter DPP–4-Inhibitoren einschließlich Sitagliptin
über das Auftreten eines bullösen Pemphigoids berichtet. Falls ein Verdacht auf bullöses
Pemphigoid besteht, ist Sitagliptin Ethypharm abzusetzen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu
„natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wirkung anderer Arzneimittel auf Sitagliptin
Die nachstehend beschriebenen klinischen Daten legen nahe, dass die Wahrscheinlichkeit von
klinisch relevanten Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel gering
ist.
In-vitro-Studien wiesen darauf hin, dass primär das Enzym CYP3A4, unter Beteiligung von
CYP2C8, für die begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin verantwortlich ist. Bei Patienten mit
normaler Nierenfunktion spielt die Metabolisierung, einschließlich der über CYP3A4, nur eine
geringe Rolle für die Clearance von Sitagliptin. Die Metabolisierung könnte jedoch bei schwerer
Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) eine wichtigere Rolle
bei der Ausscheidung von Sitagliptin spielen. Daher ist es möglich, dass potente CYP3A4-
Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Clarithromycin) die Pharmakokinetik von
Sitagliptin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im
Endstadium verändern. Der Einfluss potenter CYP3A4-Inhibitoren bei Nierenfunktionsstörungen
wurde bisher nicht im Rahmen einer klinischen Studie untersucht.
In-vitro-Studien zum Transport zeigten, dass Sitagliptin ein Substrat für p-Glykoprotein und den
organischen Anionentransporter-3 (OAT-3) ist. Der Transport von Sitagliptin über OAT-3 wurde
in-vitro durch Probenecid gehemmt, wobei das Risiko klinisch relevanter Wechselwirkungen
jedoch als gering eingeschätzt wird. Die gleichzeitige Anwendung mit OAT-3-Inhibitoren wurde
bisher nicht in-vivo untersucht.
Metformin: Die gemeinsame Anwendung mehrfacher, zweimal täglicher Dosen von 1.000 mg
Metformin mit 50 mg Sitagliptin führte bei Typ-2-Diabetikern nicht zu relevanten Veränderungen
der Pharmakokinetik von Sitagliptin.
Ciclosporin: Eine Studie untersuchte die Wirkung von Ciclosporin, einem starken P-GlykoproteinInhibitor, auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Die gemeinsame Anwendung einer oralen
Einzeldosis von 100 mg Sitagliptin und einer oralen Einzeldosis von 600 mg Ciclosporin
vergrößerte die AUC von Sitagliptin um ca. 29 % und seine Cmax um ca. 68 %. Diesen
Veränderungen der Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde keine klinische Relevanz beigemessen.
Die renale
Clearance von Sitagliptin wurde nicht in relevantem Ausmaß beeinflusst. Daher sollten mit anderen
P-Glykoprotein-Inhibitoren keine relevanten Wechselwirkungen zu erwarten sein.
Die Wirkung von Sitagliptin auf andere Arzneimittel
Digoxin: Sitagliptin hatte eine geringe Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Digoxin. Nach
der Gabe von 0,25 mg Digoxin mit 100 mg Sitagliptin pro Tag über 10 Tage erhöhte sich die
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Plasma- AUC von Digoxin um durchschnittlich 11 %, die Plasma-Cmax stieg um durchschnittlich
18 %. Für Digoxin wird keine Dosisanpassung empfohlen. Patienten mit einem Risiko für eine
Digoxin- Toxizität sollten jedoch unter einer gemeinsamen Behandlung mit Sitagliptin und
Digoxin entsprechend überwacht werden.
In-vitro-Daten legen nahe, dass Sitagliptin CYP450-Isoenzyme weder hemmt noch induziert.
Sitagliptin hatte in klinischen Studien keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von
Metformin, Glibenclamid, Simvastatin, Rosiglitazon, Warfarin oder oralen Kontrazeptiva, was invivo zeigt, dass Sitagliptin eine geringe Neigung zu Wechselwirkungen mit Substraten von
CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 und organischen Kationentransportern (organic cationic transporter,
OCT) hat.
Sitagliptin könnte in-vivo ein schwacher Inhibitor von p-Glykoprotein sein.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Sitagliptin bei schwangeren Frauen vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen gezeigt (siehe
Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist unbekannt. Aufgrund der fehlenden
Humandaten sollte Sitagliptin Ethypharm während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin in die menschliche Muttermilch übergeht. In tierexperimentellen
Studien wurde gezeigt, dass Sitagliptin in die Muttermilch übergeht. Daher sollte Sitagliptin
Ethypharm während der Stillzeit nicht eingenommen werden.
Fertilität
Daten aus tierexperimentellen Studien legen keine schädlichen Auswirkungen einer Behandlung
mit Sitagliptin auf die männliche und weibliche Fertilität nahe. Vergleichbare Daten beim
Menschen liegen nicht vor.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Sitagliptin Ethypharm hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die
Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch sollte man bei
Fahrtätigkeit oder beim Bedienen von Maschinen beachten, dass über Schwindel und Schläfrigkeit
berichtet wurde.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei Einnahme von Sitagliptin Ethypharm in
Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin ein Risiko für eine Hypoglykämie besteht.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Es wurden schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Pankreatitis und
Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Hypoglykämien wurden in der Kombination mit
Sulfonylharnstoffen (4,7 %–13,8 %) und Insulin (9,6 %) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen sind nachstehend (Tabelle 1) nach Systemorganklassen und Häufigkeit
aufgeführt. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben
zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100),
selten (≥ 1/10.000,
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< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren
Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 1: Die Häufigkeit der Nebenwirkungen einer Sitagliptin Monotherapie aus
placebokontrollierten klinischen Studien und nach Markteinführung
Nebenwirkung Häufigkeit der Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Thrombozytopenie Selten
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich
anaphylaktischer Reaktionen*,†
Häufigkeit nicht bekannt
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Hypoglykämie† Häufig

Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen Häufig
Schwindel Gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Interstitielle Lungenkrankheit*
Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Obstipation Gelegentlich
Erbrechen*
Häufigkeit nicht bekannt
Akute Pankreatitis*,†,‡ Häufigkeit nicht bekannt
Letale und nicht letale hämorrhagische und
nekrotisierende Pankreatitis*,†
Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Pruritus*
Gelegentlich
Angioödem*,† Häufigkeit nicht bekannt
Hautausschlag*,† Häufigkeit nicht bekannt
Urtikaria*,† Häufigkeit nicht bekannt
Kutane Vaskulitis*,† Häufigkeit nicht bekannt
Exfoliative Hauterkrankungen einschließlich
Stevens-Johnson-Syndrom*,†
Häufigkeit nicht bekannt
Bullöses Pemphigoid*
Häufigkeit nicht bekannt
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Arthralgie*
Häufigkeit nicht bekannt
Myalgie*
Häufigkeit nicht bekannt
Rückenschmerzen*
Häufigkeit nicht bekannt
Arthropathie*
Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nierenfunktionsstörungen*
Häufigkeit nicht bekannt
Akutes Nierenversagen*
Häufigkeit nicht bekannt
*
Nach Markteinführung identifizierte Nebenwirkungen.
† Siehe Abschnitt 4.4.
‡ Siehe unten: TECOS Kardiovaskuläre Sicherheitsstudie.
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Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Zusätzlich zu den oben beschriebenen arzneimittelbedingten Nebenwirkungen wurden
Nebenwirkungen ungeachtet eines Kausalzusammenhangs mit der Medikation berichtet, wie
beispielsweise Infektionen der oberen Atemwege und Nasopharyngitis. Diese traten bei mindestens
5 % der Patienten auf und waren bei Patienten unter Sitagliptin häufiger.
Weitere Nebenwirkungen, die ungeachtet eines Kausalzusammenhangs mit der Medikation
berichtet wurden, wie beispielsweise Osteoarthrose und Schmerzen in den Gliedmaßen, traten bei
Patienten unter Sitagliptin zwar häufiger auf, (mit einer Inzidenz von > 0,5 % häufiger unter
Sitagliptin als in der Kontrollgruppe) blieben aber unter der 5 % Schwelle.
Einige Nebenwirkungen wurden häufiger in Studien über die Anwendung von Sitagliptin in
Kombination mit anderen Antidiabetika beobachtet als in Studien über die Anwendung von
Sitagliptin in Monotherapie. Dazu gehörten beispielsweise Hypoglykämien (sehr häufig in
Kombination mit Sulfonylharnstoffen und Metformin), Influenza (häufig zusammen mit Insulin
[mit oder ohne Metformin]), Übelkeit und Erbrechen (häufig zusammen mit Metformin), Flatulenz
(häufig zusammen mit Metformin oder Pioglitazon), Obstipation (häufig in Kombination mit
Sulfonylharnstoffen und Metformin), periphere Ödeme (häufig zusammen mit Pioglitazon oder der
Kombination von Pioglitazon und Metformin), Somnolenz und Diarrhö (gelegentlich in
Kombination mit Metformin) sowie Mundtrockenheit (gelegentlich mit Insulin [mit oder ohne
Metformin]).
Kinder und Jugendliche
In klinischen Studien mit Sitagliptin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren
mit Typ-2-Diabetes mellitus war das Nebenwirkungsprofil mit dem bei erwachsenen Patienten
beobachteten Nebenwirkungsprofil vergleichbar.
TECOS Kardiovaskuläre Sicherheitsstudie
Die Studie zur Untersuchung kardiovaskulärer Endpunkte unter Sitagliptin (TECOS, Trial
Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) schloss in der „Intention-to-Treat
Population“ 7.332 Patienten, die mit Sitagliptin 100 mg pro Tag behandelt wurden (oder 50 mg pro
Tag, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn bei ≥ 30 und < 50
ml/min/1,73 m2
lag) sowie 7.339 Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, ein. Beide
Behandlungen wurden zusätzlich zu einer Standardversorgung, die hinsichtlich HbA1c-Zielwert
und kardiovaskulärer (CV) Risikofaktoren den lokalen Therapierichtlinien angepasst war, gegeben.
Die Gesamtinzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war bei den Patienten unter Sitagliptin und
den Patienten unter Placebo ähnlich.
In der „Intention-to-Treat Population“ betrug die Inzidenz schwerer Hypoglykämien bei den
Patienten, die bei Studieneinschluss Insulin und/oder Sulfonylharnstoff erhielten 2,7 % unter
Behandlung mit Sitagliptin und 2,5 % unter Behandlung mit Placebo. Bei den Patienten, die bei
Studieneinschluss weder Insulin noch Sulfonylharnstoff erhielten, betrug die Inzidenz schwerer
Hypoglykämien 1,0 % unter Behandlung mit Sitagliptin und 0,7 % unter Behandlung mit Placebo.
Die Inzidenz medizinisch bestätigter Ereignisse von Pankreatitis betrug 0,3 % unter Behandlung
mit Sitagliptin und 0,2 % bei Patienten unter Placebo.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.
Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des
Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung
dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-GeorgKiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis
zu 800 mg Sitagliptin gegeben. Minimale QTc-Verlängerungen, die nicht als klinisch relevant
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erachtet wurden, wurden in einer Studie unter einer Dosis von 800 mg Sitagliptin beobachtet. Es
gibt keine Erfahrungen mit Dosen über 800 mg aus klinischen Studien. In Phase-I-Studien mit
multiplen Dosen wurden keine dosisabhängigen klinischen Nebenwirkungen unter Dosen von bis
zu 600 mg pro Tag über Zeiträume bis zu 10 Tagen und 400 mg pro Tag über Zeiträume bis zu 28
Tagen unter Sitagliptin beobachtet.
Im Fall einer Überdosierung sollten die üblichen, supportiven Maßnahmen ergriffen werden, z. B.
nicht resorbierte Substanz aus dem Gastrointestinaltrakt entfernen, den Patienten klinisch
überwachen (einschließlich der Erstellung eines EKGs) und evtl. erforderliche unterstützende
Behandlungen einleiten.
Sitagliptin ist in geringem Umfang dialysierbar. In klinischen Studien wurden ca. 13,5 % einer
Dosis während einer 3-4-stündigen Hämodialyse entfernt. Eine verlängerte Dialyse kann in
Betracht gezogen werden, wenn dies klinisch angebracht ist. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin
durch Peritonealdialyse zu entfernen ist.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Dipeptidyl-Peptidase-4-(DPP-4)-Inhibitoren,
ATC- Code: A10BH01.
Wirkmechanismus
Sitagliptin Ethypharm gehört zu einer Substanzklasse oraler Antidiabetika, den sog. DipeptidylPeptidase-4
(DPP-4)-Inhibitoren, welche die Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetikern wahrscheinlich
dadurch verbessern, indem sie die Spiegel der aktiven Inkretinhormone anheben. Inkretinhormone,
wie das Glucagon-like-Peptide-1 (GLP-1) und das Glucose-dependent insulinotropic Polypeptide
(GIP), werden vom Darm über den Tag hinweg in die Blutbahn freigesetzt, und ihre Spiegel
steigen als Reaktion auf eine Mahlzeit an. Die Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das bei
der physiologischen Regulation der Glukosehomöostase eine Rolle spielt. Wenn die
Blutglukosekonzentrationen normal oder erhöht sind, erhöhen GLP-1 und GIP die Insulinsynthese
und -freisetzung aus den Beta-Zellen des Pankreas über intrazelluläre Signalwege unter Beteiligung
von cyclo-AMP. In Tiermodellen zu Typ-2-Diabetes zeigte die Behandlung mit GLP-1 oder mit
DPP-4-Inhibitoren eine Verbesserung der Sensibilität der Beta-Zellen gegenüber Glukose und regte
die Insulinsynthese und –freisetzung an. Bei höheren Insulinspiegeln wird die Glukoseaufnahme in
das Gewebe verstärkt. Zusätzlich senkt GLP-1 die Glucagonfreisetzung aus den Alpha-Zellen des
Pankreas. Verringerte Glucagonkonzentrationen führen zusammen mit erhöhten Insulinspiegeln zu
einer verminderten hepatischen Glukoseproduktion. Dies führt zur Senkung der
Blutglukosespiegel.
Die Wirkungen von GLP-1 und GIP sind glukoseabhängig, so dass bei niedrigen
Blutglukosespiegeln weder eine Stimulation der Insulinfreisetzung noch die Unterdrückung der
Glucagonfreisetzung durch GLP-1 beobachtet werden. Sowohl für GLP-1 als auch GIP gilt, dass
bei Glukoseanstieg über den Normalwert die Insulinfreisetzung verstärkt angeregt wird. GLP-1
beeinträchtigt zudem die normale Glucagonreaktion auf Hypoglykämien nicht. Die Aktivität von
GLP-1 und GIP wird durch das Enzym DPP-4 begrenzt, welches die Inkretine rasch zu inaktiven
Produkten abbaut. Sitagliptin verhindert den durch DPP-4 bedingten Abbau der Inkretine und
erhöht somit die Plasmakonzentrationen der aktiven Formen von GLP-1 und GIP. Indem
Sitagliptin die Spiegel aktiver Inkretine erhöht, steigert es die Insulinfreisetzung und senkt die
Glucagonspiegel jeweils glukoseabhängig. Bei Typ-2-Diabetikern mit Hyperglykämie führen diese
Veränderungen der Insulin- und Glucagonspiegel zu einer Reduzierung des Hämoglobin A1c
(HbA1c) und niedrigeren Nüchtern- und postprandialen Blutzuckerwerten. Der glukoseabhängige
Wirkmechanismus von Sitagliptin unterscheidet sich von dem der Sulfonylharnstoffe, welche auch
bei niedrigen Glukosespiegeln die Insulinfreisetzung erhöhen, was bei Typ-2-Diabetikern und
gesunden Personen zu Hypoglykämien führen kann.
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Sitagliptin ist ein potenter und hoch selektiver Inhibitor des DPP-4-Enzyms und hemmt in
therapeutischen Konzentrationen nicht die eng verwandten Enzyme DPP-8 oder DPP-9.
In einer zweitägigen Studie mit gesunden Probanden erhöhte Sitagliptin allein die aktiven GLP-1-
Konzentrationen, während Metformin allein die aktiven und Gesamt-GLP-1-Konzentrationen in
ähnlichem Ausmaß erhöhte. Die Koadministration von Sitagliptin und Metformin hatte eine
additive Wirkung auf die aktiven GLP-1-Konzentrationen. Sitagliptin erhöhte die aktiven GLPKonzentrationen, nicht aber Metformin.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Insgesamt verbesserte Sitagliptin die Blutzuckerkontrolle, wenn es als Monotherapie oder in einer
Kombinationsbehandlung bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus angewendet
wurde (siehe Tabelle 2).
Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Monotherapie mit Sitagliptin wurden zwei
Studien durchgeführt. Die Behandlung mit Sitagliptin in einer Dosis von 100 mg einmal täglich als
Monotherapie führte in zwei Studien, einer 18-wöchigen und einer 24-wöchigen, zu signifikanten
Verbesserungen des HbA1c, der Nüchternblutzuckerwerte (FPG [fasting plasma glucose]) und
postprandialen Blutzuckerwerte (2 Stunden PPG [post-prandial glucose]) im Vergleich zu Placebo.
Verbesserungen der Surrogatmarker der Beta-Zell-Funktion, darunter HOMA-β (homeostatic
model assessment-β), Proinsulin/Insulin-Verhältnis und Messungen der Sensibilität der Beta-Zellen
auf Basis des häufig erhobenen Glukose-Toleranztests, wurden beobachtet. Bei den Patienten unter
Sitagliptin wurden Hypoglykämien in ähnlicher Häufigkeit wie unter Placebo beobachtet. In keiner
der Studien erhöhte sich das Körpergewicht unter Sitagliptin im Vergleich zu Studienbeginn, und
im Vergleich zu einer geringen Gewichtsabnahme unter Placebo.
In zwei 24-wöchigen Studien mit Sitagliptin als Add-on-Therapie, in einer Studie in Kombination
mit Metformin und der anderen Studie in Kombination mit Pioglitazon, führte Sitagliptin 100 mg
einmal täglich im Vergleich zu Placebo zu signifikanten Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle.
Die Veränderung des Körpergewichts im Vergleich zum Ausgangswert bei den Patienten unter
Sitagliptin entsprach der bei den Patienten unter Placebo. In diesen Studien wurden ähnliche
Häufigkeiten von Hypoglykämien für Patienten unter Sitagliptin wie unter Placebo berichtet.
Das Design einer 24-wöchigen placebokontrollierten Studie diente der Bewertung der Wirksamkeit
und Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) in Verbindung mit Glimepirid allein oder
mit Glimepirid in Kombination mit Metformin. Die zusätzliche Gabe von Sitagliptin zu Glimepirid
oder zu Glimepirid mit Metformin führte zu signifikanten Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle.
Bei den Patienten unter Sitagliptin kam es zu einer leichten Gewichtszunahme im Vergleich zu den
Patienten unter Placebo.
Das Design einer 26-wöchigen placebokontrollierten Studie diente der Bewertung der Wirksamkeit
und Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) in Verbindung mit der Kombination
Pioglitazon und Metformin. Die zusätzliche Gabe von Sitagliptin zu Pioglitazon und Metformin
führte zu signifikanten Verbesserungen der glykämischen Parameter. Bei den Patienten unter
Sitagliptin kam es zu ähnlichen Veränderungen des Ausgangsgewichts wie unter Placebo. Die
Inzidenz von Hypoglykämien bei den Patienten unter Sitagliptin war ebenfalls der unter Placebo
ähnlich.
Eine 24-wöchige placebokontrollierte Studie wurde konzipiert, um die Wirksamkeit und Sicherheit
von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) zusätzlich zu Insulin (eine stabile Dosis über mindestens 10
Wochen) mit oder ohne Metformin (mindestens 1.500 mg) zu bewerten. Bei Patienten, die
Mischinsulin erhielten, betrug die mittlere Tagesdosis 70,9 I.E./Tag. Bei Patienten, die intermediär
oder langwirkendes Insulin erhielten, betrug die mittlere Tagesdosis 44,3 I.E./Tag. Die Gabe von
Sitagliptin zusätzlich zu Insulin führte zu signifikanten Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle. Es
kam in keiner der beiden Gruppen zu nennenswerten Gewichtsveränderungen im Vergleich zum
Ausgangswert.
10
In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten, faktoriellen Studie zur initialen Kombinationstherapie
mit Sitagliptin und Metformin wurden unter 50 mg Sitagliptin zweimal täglich in Kombination mit
Metformin (500 mg oder 1.000 mg zweimal täglich) signifikante Verbesserungen der Parameter
der Blutzuckerkontrolle im Vergleich zur jeweiligen Monotherapie beobachtet. Die
Gewichtsabnahme unter der Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin war vergleichbar
der unter Metformin allein oder unter Placebo; bei den Patienten unter Sitagliptin allein blieb das
Gewicht unverändert.
Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in allen Behandlungsgruppen ähnlich.
Tabelle 2: HbA1c-Werte in placebokontrollierten Monotherapie- und KombinationstherapieStudien*
Studie
Mittlerer
Ausgangswert
des HbA1c
(%)
Mittlere
Veränderung des
HbA1c (%) vom
Ausgangswert †
Placebo-korrigierte
mittlere Veränderung
des HbA1c (%)†
(95% KI)
Monotherapie-Studien
Sitagliptin 100 mg einmal täglich§
(n=193)
8,0 -0,5 -0,6‡
(-0,8, -0,4)
Sitagliptin 100 mg einmal täglich||

(n=229)
8,0 -0,6 -0,8‡
(-1,0, -0,6)
Kombinationstherapie-Studien
Sitagliptin 100 mg einmal täglich
zusätzlich zu einer laufenden
Metformin-Therapie||

(n=453)
8,0 -0,7 -0,7‡
(-0,8, -0,5)
Sitagliptin 100 mg einmal täglich
zusätzlich zu einer laufenden
Pioglitazon-Therapie||

(n=163)
8,1 -0,9 -0,7‡
(-0,9, -0,5)
Sitagliptin 100 mg einmal täglich
zusätzlich zu einer laufenden
Glimepirid-Therapie||

(n=102)
8,4 -0,3 -0,6‡
(-0,8, -0,3)
Sitagliptin 100 mg einmal täglich
zusätzlich zu einer laufenden
Therapie mit Glimepirid +
Metformin||

(n=115)
8,3 -0,6
-0,9‡
(-1,1, -0,7)
Sitagliptin 100 mg einmal täglich
zusätzlich zu einer laufenden
Therapie mit Pioglitazon +
Metformin#

(n=152)
8,8 -1,2
-0,7‡
(-1,0, -0,5)
Initialtherapie (zweimal täglich) ||:
Sitagliptin 50 mg + Metformin 500
mg
(n=183)
8,8 -1,4 -1,6‡
(-1,8, -1,3)
Initialtherapie (zweimal täglich) ||:
Sitagliptin 50 mg + Metformin 1000
mg
(n=178)
8,8 -1,9 -2,1‡
(-2,3, -1,8)
11
Sitagliptin 100 mg einmal täglich
zusätzlich zu einer laufenden
Insulintherapie (+/- Metformin) ||:
(n=305)
8,7 -0,6¶
-0,6‡,¶
(-0,7, -0,4)
* Population aller behandelten Patienten (eine Intent-to-treat Analyse).
† Die Mittelwerte wurden anhand vorheriger antidiabetischer Therapie und Ausgangswerten
adjustiert.
‡ p < 0,001 im Vergleich zu Placebo oder zu Placebo + Kombinationsbehandlung.
§
HbA1c (%) in Woche 18.
|| HbA1c (%) in Woche 24
#
HbA1c (%) in Woche 26.
¶
Least Square Mean = Mittelwerte, adjustiert für die Einnahme von Metformin bei Visite 1
(ja/nein), der Insulin-Anwendung bei Visite 1 (Mischinsulin vs. ungemischtes Insulin intermediär
oder langwirkend) und Ausgangswerten. Der Interaktionstest, stratifiziert nach der Behandlung
(Metformin- und Insulin-Anwendung), war nicht signifikant (p > 0,10).
Das Design einer 24-wöchigen aktiv-kontrollierten (Kontrollsubstanz Metformin) Studie diente der
Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit von 100 mg Sitagliptin einmal täglich (n=528) im
Vergleich zu Metformin (n=522) bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle durch Diät
und Bewegung, die keine antihyperglykämische Therapie erhielten (mindestens 4 Monate ohne
Therapie). Die mittlere Dosis von Metformin betrug ca. 1.900 mg pro Tag. Die Senkungen des
HbA1c- Wertes vom Ausgangswert 7,2 % betrugen -0,43 % unter Sitagliptin und -0,57 % unter
Metformin (nach per-Protokollanalyse). Die Gesamthäufigkeit der gastrointestinalen
Nebenwirkungen, die dem Arzneimittel zugeschrieben wurden, betrug 2,7 % bei Patienten unter
Sitagliptin im Vergleich zu
12,6 % bei Patienten unter Metformin. Die Hypoglykämiehäufigkeit war in den
Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich (Sitagliptin 1,3 %, Metformin 1,9 %). Das
Körpergewicht sank im Vergleich zu den Ausgangswerten in beiden Gruppen (Sitagliptin -0,6 kg,
Metformin -1,9 kg).
In einer Vergleichsstudie zu Wirksamkeit und Sicherheit einer zusätzlichen Gabe von 100 mg
Sitagliptin einmal täglich oder von Glipizid (einem Sulfonylharnstoff) bei Patienten mit
unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metforminmonotherapie erzielte Sitagliptin ähnliche
Ergebnisse wie Glipizid in der Senkung des HbA1c-Wertes. Die durchschnittliche Glipiziddosis
der Vergleichsgruppe betrug 10 mg/Tag, wobei ca. 40 % der Patienten eine Glipiziddosis von ≤ 5
mg/Tag während der Studie benötigten. Jedoch brachen mehr Patienten unter Sitagliptin aufgrund
mangelnder
Wirksamkeit ab als unter Glipizid. Bei den mit Sitagliptin behandelten Patienten kam es zu einer
signifikanten Gewichtsabnahme ab Studienbeginn, während es bei den mit Glipizid behandelten
Patienten zu einer signifikanten Gewichtszunahme kam (-1,5 kg vs. +1,1 kg). In dieser Studie
verbesserte sich das Verhältnis von Proinsulin zu Insulin, einem Marker für die Effizienz der
Insulinsynthese und -freisetzung, unter der Behandlung mit Sitagliptin, verschlechterte sich aber
unter der Behandlung mit Glipizid. Die Häufigkeit von Patienten mit Hypoglykämien war in der
Sitagliptin- Gruppe (4,9 %) signifikant geringer als in der Glipizid-Gruppe (32,0 %).
Zur Untersuchung der insulinsparenden Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin (100 mg
einmal täglich) als Zugabe zu Insulin glargin mit oder ohne Metformin (mindestens 1.500 mg)
während einer Intensivierung der Insulinbehandlung wurde eine 24-wöchige placebokontrollierte
Studie mit 660 Patienten angelegt. Der HbA1c-Ausgangswert lag bei 8,74 % und die
Insulinausgangsdosis bei 37 IU/Tag. Die Patienten wurden angewiesen ihre Insulin glargin Dosis
entsprechend ihrer Nüchternblutglukosewerte (Blutglukosebestimmung nach Stich in die
Fingerbeere) zu titrieren.
In Woche 24 wurde die tägliche Insulindosis bei Patienten unter Sitagliptin um 19 IU/Tag und bei
Patienten unter Placebo um 24 IU/Tag erhöht. Die Reduktion des HbA1c bei Patienten unter
Sitagliptin und Insulin (mit oder ohne Metformin) betrug -1,31 % im Vergleich zu -0,87 % bei
Patienten unter Placebo und Insulin (mit oder ohne Metformin), was einer Differenz von -0,45 %
[95 % KI: -0,60; -0,29] entsprach. Die Inzidenz von Hypoglykämien betrug 25,2 % bei Patienten
12
unter Sitagliptin und Insulin (mit oder ohne Metformin) und 36,8 % bei Patienten unter Placebo
und Insulin (mit oder ohne Metformin). Der Unterschied kam hauptsächlich durch den höheren
Prozentsatz von Patienten mit drei oder mehr Hypoglykämie-Episoden (9,4 % vs. 19,1 %) in der
Placebogruppe zustande. Es gab keinen Unterschied in der Inzidenz schwerer Hypoglykämien.
Eine Studie, die mit Patienten mit moderater bis schwerer Nierenfunktionsstörung durchgeführt
wurde, diente zum Vergleich von Sitagliptin in Dosierungen von 25 oder 50 mg einmal täglich mit
Glipizid in Dosierungen von 2,5 bis 20 mg/Tag. Diese Studie schloss 423 Patienten mit chronischer
Nierenfunktionsstörung ein (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 50 ml/min).
Nach 54 Wochen ergab sich unter Sitagliptin eine mittlere Reduktion des HbA1c-Wertes von -0,76
% und unter Glipizid eine mittlere Reduktion von -0,64 % vom Ausgangswert (Per-ProtokollAnalyse). In dieser Studie entsprachen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Sitagliptin in
Dosierungen von 25 oder 50 mg einmal täglich im Allgemeinen dem in anderen
Monotherapiestudien bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachteten Wirksamkeits- und
Sicherheitsprofil. Die Häufigkeit von Hypoglykämien in der Gruppe unter Sitagliptin war
signifikant niedriger (6,2 %) als in der Gruppe unter Glipizid (17,0 %). Zwischen den Gruppen
ergab sich auch bezüglich der Änderung des Körpergewichts vom Ausgangswert eine signifikante
Differenz (Sitagliptin -0,6 kg; Glipizid +1,2 kg).
In einer anderen Studie mit 129 dialysepflichtigen Patienten mit Nierenfunktionsstörung im
Endstadium (ESRD) wurde 25 mg Sitagliptin einmal täglich mit 2,5 bis 20 mg/Tag Glipizid
verglichen.
Nach 54 Wochen ergab sich unter Sitagliptin eine mittlere Reduktion des HbA1c-Wertes von -0,72
% und unter Glipizid eine mittlere Reduktion von -0,87 % vom Ausgangswert.
In dieser Studie entsprachen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von 25 mg Sitagliptin einmal
täglich im Allgemeinen dem in anderen Monotherapiestudien bei Patienten mit normaler
Nierenfunktion beobachteten Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil. Die Häufigkeit von
Hypoglykämien war zwischen beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich
(Sitagliptin 6,3 %; Glipizid 10,8 %).
Eine weitere Studie mit 91 Patienten mit Diabetes Typ 2 und chronischer Nierenfunktionsstörung
(Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) zeigte, dass die Sicherheit und die Verträglichkeit einer
Behandlung mit 25 oder 50 mg Sitagliptin einmal täglich im Allgemeinen der Sicherheit und
Verträglichkeit einer Behandlung mit Placebo vergleichbar war. Darüber hinaus ähnelten nach 12
Wochen die durchschnittlichen Absenkungen der HbA1c-Werte (Sitagliptin -0,59 %; Placebo -0,18
%) und der Nüchtern-Blutglukosekonzentration (FPG) (Sitagliptin -25,5 mg/dl; Placebo -3,0 mg/dl)
den Werten, die in anderen Monotherapiestudien bei Patienten mit normaler Nierenfunktion
beobachtet wurden (siehe Abschnitt 5.2).
Die TECOS-Studie war eine randomisierte Studie mit 14.671 Patienten in der „Intention-to treat
Population“ mit einem HbA1c-Wert von ≥ 6,5 bis 8,0 % und manifester kardiovaskulärer
Erkrankung, die zusätzlich zur Standardversorgung, die hinsichtlich HbA1c-Zielwert und
kardiovaskulärer
Risikofaktoren den lokalen Therapierichtlinien angepasst war, entweder mit Sitagliptin 100 mg pro
Tag (7.332 Patienten) (oder 50 mg pro Tag, falls die eGFR zu Studienbeginn bei ≥ 30 und < 50
ml/min/1,73 m2
lag) oder mit Placebo (7.339 Patienten) behandelt wurden. Patienten mit einer
eGFR von < 30 ml/min/1,73 m2
wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Die Studienpopulation
schloss 2.004 Patienten ≥ 75 Jahre und 3.324 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
(eGFR < 60 ml/min/1,73 m2
) ein.
Im Verlauf der Studie betrug die geschätzte mittlere Gesamtdifferenz (SD, Standardabweichung)
der HbA1c-Werte zwischen der Sitagliptin- und der Placebogruppe 0,29 % (0,01), 95 % KI (-0,32;
-0,27); p < 0,001.
Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt setzte sich zusammen aus erstmaligem Auftreten von
kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder
Krankenhauseinweisung aufgrund instabiler Angina pectoris. Sekundäre kardiovaskuläre
Endpunkte umfassten das erstmalige Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem
13
Myokardinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall; das erstmalige Auftreten eines der EinzelKomponenten des primären kombinierten Endpunktes; Mortalität jeglicher Ursache und
Krankenhauseinweisung aufgrund von Herzinsuffizienz.
Nach einem medianen Follow-up von 3 Jahren zeigte sich, dass bei Patienten mit Typ-2-Diabetes
die Gabe von Sitagliptin zusätzlich zur üblichen Standardversorgung das Risiko schwerer
kardiovaskulärer Ereignisse oder das Risiko einer Krankenhauseinweisung aufgrund von
Herzinsuffizienz im Vergleich zur üblichen Standardversorgung ohne Gabe von Sitagliptin nicht
erhöhte (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Inzidenzraten der kombinierten kardiovaskulären Endpunkte sowie wesentlicher
sekundärer Endpunkte
Sitagliptin 100 mg Placebo
n (%) Inzidenzrate
pro 100
Patientenjahre*
n (%) Inzidenzrate
pro 100
Patientenjahre*
Hazard
Ratio
(95 % KI)
pWert†
Analyse der Intention-to-Treat Population
Anzahl der Patienten 7.332 7.339
Primärer kombinierter Endpunkt
(Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher
Myokardinfarkt, nicht-tödlicher
Schlaganfall oder
Krankenhauseinweisung aufgrund
instabiler Angina pectoris)
839
(11,4)
4,1 851
(11,6)
4,2 0,98
(0,89–1,08)
< 0,001
Sekundärer kombinierter Endpunkt
(Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher
Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher
Schlaganfall)
745
(10,2)
3,6 746
(10,2)
3,6 0,99
(0,89–1,10)
< 0,001
Sekundärer Endpunkt
Kardiovaskulärer Tod 380 1,7 366
(5,0)
1,7 1,03
(0,89–1,19)
0,711
(5,2)
Myokardinfarkt gesamt (tödlich und
nicht-tödlich
300 1,4 316
(4,3)
1,5 0,95
(0,81–1,11)
0,487
(4,1)
Schlaganfall gesamt (tödlich und nicht- 178 0,8 183 0,9 0,97 0,760
tödlich) (2,4) (2,5) (0,79–1,19)
Krankenhauseinweisung aufgrund
instabiler Angina pectoris
116 0,5 129
(1,8)
0,6 0,90
(0,70–1,16)
0,419
(1,6)
Tod jeglicher Ursache 547 2,5 537
(7,3)
2,5 1,01
(0,90–1,14)
0,875
(7,5)
Krankenhauseinweisung aufgrund von
Herzinsuffizienz‡
228 1,1 229 1,1 1,00
(0,83–1,20)
0,983
(3,1) (3,1)
* Die Inzidenzrate pro 100 Patientenjahre wird berechnet als 100 × (Gesamtanzahl der Patienten
mit ≥ 1 Ereignis innerhalb des in Frage kommenden Expositionszeitraums pro GesamtPatientenjahre des Nachbeobachtungszeitraums).
† Basiert auf einem Cox-Modell mit Stratifizierung nach Region. Bei den kombinierten
Endpunkten beziehen sich die p-Werte auf eine Testung auf Nicht-Unterlegenheit zum Beleg einer
Hazard Ratio von weniger als 1,3. Bei allen anderen Endpunkten beziehen sich die p-Werte auf
einen Test auf Unterschiede bezüglich der Hazard Ratios.
‡ Die Analyse der Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz wurde hinsichtlich
Herzinsuffizienz in der Anamnese bei Studieneinschluss adjustiert.
14
Kinder und Jugendliche
Eine 54-wöchige doppelblinde Studie wurde zur Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit von
Sitagliptin 100 mg einmal täglich bei Kindern und Jugendlichen (zwischen 10 und 17 Jahren) mit
Typ-2-Diabetes mellitus durchgeführt, welche mindestens 12 Wochen keine anti-hyperglykämische
Therapie (mit einem HbA1c-Wert zwischen 6,5 % und 10 %) erhalten hatten oder welche
mindestens 12 Wochen eine stabile Insulindosis (mit einem HbA1c-Wert zwischen 7 % und 10 %)
erhalten hatten. Die Patienten erhielten über eine Dauer von 20 Wochen randomisiert entweder
Sitagliptin 100 mg einmal täglich oder Placebo.
Der mittlere HbA1c-Wert zu Studienbeginn lag bei 7,5 %. Die Behandlung mit Sitagliptin 100 mg
einmal täglich führte nach 20 Wochen zu keiner signifikanten Verbesserung des HbA1c-Wertes.
Die Senkung des HbA1c-Wertes bei Patienten unter Sitagliptin (N=95) lag bei 0,0 % im Vergleich
zu 0,2 % (N=95) bei Patienten unter Placebo, dies entspricht einem Unterschied von -0,2 % (95 %
KI: – 0,7; 0,3). Siehe Abschnitt 4.2.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Gabe einer 100-mg-Dosis an gesunde Probanden wurde Sitagliptin schnell resorbiert,
wobei die Spitzenplasmakonzentrationen (mediane Tmax) 1-4 Stunden nach Einnahme der Dosis
auftraten; die mittlere Plasma-AUC von Sitagliptin betrug 8,52 µM • h, die Cmax 950 nM.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Sitagliptin beträgt ca. 87 %. Da die gleichzeitige Aufnahme
einer fettreichen Mahlzeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin hatte, kann
Sitagliptin unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
Die Plasma-AUC von Sitagliptin stieg proportional mit der Dosis an. Für die Cmax und die C24 h
wurde keine Dosisproportionalität festgestellt (die Cmax stieg mehr, die C24 h weniger als
dosisproportional an).
Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von
100 mg Sitagliptin an gesunde Probanden beträgt ca. 198 Liter. Der Anteil reversibel an
Plasmaproteine gebundenen Sitagliptins ist gering (38 %).
Biotransformation
Sitagliptin wird vorwiegend unverändert im Urin eliminiert, seine Metabolisierung spielt eine
untergeordnete Rolle. Ca. 79 % von Sitagliptin werden unverändert im Urin ausgeschieden.
Nach einer [14C]markierten oralen Sitagliptin-Dosis wurden ca. 16 % der Radioaktivität als
Metaboliten von Sitagliptin ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden in Spuren gefunden, die
jedoch nicht zu der DPP-4-inhibitorischen Aktivität von Sitagliptin im Plasma beitragen dürften.
In-vitro- Studien wiesen darauf hin, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, das
hauptverantwortliche Enzym für die begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin ist.
In-vitro-Daten zeigten, dass Sitagliptin kein Inhibitor der CYP-Isoenzyme CYP3A4, 2C8, 2C9,
2D6, 1A2, 2C19 oder 2B6 und kein Induktor von CYP3A4 und CYP1A2 ist.
Elimination
Nach Gabe einer [14C]markierten oralen Sitagliptin-Dosis an gesunde Probanden wurden ca. 100 %
der verabreichten Radioaktivität in den Fäzes (13 %) oder im Urin (87 %) innerhalb einer Woche
nach Gabe der Dosis ausgeschieden. Die Halbwertzeit (t½) einer oralen 100-mg-Dosis Sitagliptin
betrug ca. 12,4 Stunden. Sitagliptin akkumuliert kaum bei wiederholter Gabe. Die renale Clearance
betrug ca. 350 ml/min.
Sitagliptin wird überwiegend renal mit Hilfe aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden. Sitagliptin
ist beim Menschen ein Substrat für den organischen Anionentransporter-3 (human organic anionic
transporter-3, hOAT-3), der an der renalen Elimination von Sitagliptin beteiligt sein könnte. Die
15
klinische Bedeutung von hOAT-3 für den Sitagliptin-Transport ist noch unbekannt. Sitagliptin ist
auch ein Substrat des p-Glykoprotein, welches ebenfalls an der Vermittlung der renalen
Elimination von Sitagliptin beteiligt sein könnte. Jedoch verminderte Ciclosporin, ein pGlykoprotein-Inhibitor, die renale Clearance von Sitagliptin nicht. Sitagliptin ist kein Substrat für
den OCT-2, OAT-1 oder PEPT-1/2 vermittelten Transport. Sitagliptin hemmte in-vitro bei
therapeutisch relevanten Plasmakonzentrationen weder den OAT-3 (IC50 = 160 µM), noch den pGlykoprotein (bis zu 250 µM) vermittelten Transport. In einer klinischen Studie hatte Sitagliptin
eine geringe Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Digoxin, was darauf hinweist, dass
Sitagliptin p-Glykoprotein leicht hemmen könnte.
Besondere Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Sitagliptin war bei gesunden Probanden und Typ-2-Diabetikern im
Allgemeinen ähnlich.
Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde in einer offenen Studie mit einer reduzierten
Einzeldosis von Sitagliptin (50 mg) untersucht. Es wurden Patienten in verschiedenen Stadien der
chronischen Nierenfunktionsstörung mit gesunden Probanden als Kontrolle verglichen. Die Studie
untersuchte Patienten mit leichten, mäßigen und schweren Nierenfunktionsstörungen, sowie
dialysepflichtige Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD). Darüber hinaus
wurden die Auswirkungen der Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin
bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und leichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung
(einschließlich ESRD) mittels populations-pharmakokinetischer Analysen untersucht.
Im Vergleich zu der Kontrollgruppe gesunder Probanden kam es bei Patienten mit leichter
Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 60 bis < 90 ml/min) zu einem ca. 1,2-fachen und bei Patienten mit
mäßiger Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 45 bis < 60 ml/min) zu einem ca. 1,6-fachen Anstieg der
Plasma-AUC von Sitagliptin. Da Anstiege dieser Größenordnung klinisch nicht relevant sind, ist
eine Dosisanpassung bei diesen Patienten nicht erforderlich.
Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 30 bis < 45 ml/min) kam es zu einem
ca. 2-fachen Anstieg, bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min)
einschließlich dialysepflichtiger Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium kam es zu
einem ca. 4-fachen Anstieg der Plasma-AUC von Sitagliptin. Sitagliptin wurde durch Hämodialyse
in geringem Umfang entfernt (13,5 % durch 3-4-stündige Hämodialyse, die 4 Stunden nach
Einnahme begonnen wurde). Um Sitagliptin-Plasmakonzentrationen zu erreichen, die denjenigen
von Patienten mit normaler Nierenfunktion entsprechen, werden für Patienten mit einer GFR < 45
ml/min geringere Dosierungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Leberfunktionsstörung
Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score ≤ 9) benötigen keine
Dosisanpassung. Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit Sitagliptin Ethypharm bei Patienten mit
schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score > 9). Da Sitagliptin jedoch überwiegend renal
eliminiert wird, geht man davon aus, dass eine schwere Leberfunktionsstörung die
Pharmakokinetik von Sitagliptin nicht beeinflussen wird.
Ältere Patienten
Das Alter der Patienten erfordert keine Dosisanpassung. In einer pharmakokinetischen
Populationsanalyse der Phase-I- und Phase-II-Studiendaten hatte Alter keinen klinisch relevanten
Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Bei älteren Personen (65 bis 80 Jahre) waren die
Plasmakonzentrationen von Sitagliptin ca. 19 % höher als bei jüngeren Personen.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Sitagliptin (Einzeldosen von 50 mg, 100 mg und 200 mg) wurde bei
Kindern und Jugendlichen (im Alter von 10 bis 17 Jahren) mit Typ-2-Diabetes mellitus untersucht.
Bei dieser Population war die dosisangepasste AUC von Sitagliptin im Plasma im Vergleich zu
erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus nach Gabe einer 100-mg-Dosis ca. 18 %
niedriger. Aufgrund des flachen Verlaufs der PK/PD-Beziehung zwischen der 50 mg und der 100
16
mg Dosis wird dieser Unterschied im Vergleich zu erwachsenen Patienten nicht als klinisch
bedeutsam erachtet. Es wurden keine Studien mit Sitagliptin bei Kindern unter 10 Jahren
durchgeführt.
Weitere Patientengruppen
Eine Dosisanpassung nach Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body Mass Index (BMI) ist
nicht erforderlich. Diese Eigenschaften hatten in einer kombinierten Analyse der
pharmakokinetischen Phase-I-Studiendaten und einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der
Phase-I- und Phase-II-Studiendaten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik
von Sitagliptin.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Bei Nagern wurden Zeichen von Leber- und Nierentoxizität beobachtet bei einer systemischen
Expositionsdosis, die dem 58-Fachen der humantherapeutischen Exposition entsprach, wobei die
No-Effect-Dosis (Schwellenwert) dem 19-Fachen der humantherapeutischen Expositionsdosis
entsprach. Bei Ratten wurden Fehlbildungen der Schneidezähne bei der 67-fachen klinischen
Expositionsdosis beobachtet. Die No-Effect-Dosis für diese in einer 14-wöchigen Rattenstudie
erhobenen Befunde entsprach dem 58-Fachen der humantherapeutischen Dosis. Die Relevanz
dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt. Vorübergehende, auf die Behandlung
zurückzuführende, physische Anzeichen, die auf neurotoxische Wirkungen hinweisen, darunter
Atmung mit offenem Maul, vermehrter Speichelfluss, Emesis mit weißem Schaum, Ataxie, Zittern,
verminderte Aktivität und/oder gekrümmte Haltung wurden bei Hunden bei einer Exposition
beobachtet, die der 23-fachen klinischen Expositionsdosis entsprach. Zusätzlich wurde bei
systemischer Exposition, deren Dosis der ca. 23-fachen humantherapeutischen klinischen
Expositionsdosis entsprach, histologisch eine minimale bis geringfügige Degeneration der
Skelettmuskulatur festgestellt. Die No-Effect-Dosis für diese Befunde lag beim 6-Fachen der
humantherapeutischen klinischen Expositionsdosis.
Sitagliptin zeigte in präklinischen Studien keine genotoxischen Wirkungen. Sitagliptin war bei
Mäusen nicht kanzerogen. Bei Ratten kam es zu einem häufigeren Auftreten von Leberadenomen
und -karzinomen bei der ca. 58-fachen humantherapeutischen Expositionsdosis. Da bei Ratten
nachgewiesenermaßen eine hepatotoxische Wirkung mit der Induktion hepatischer Neoplasien
einhergeht, ist diese erhöhte Inzidenz hepatischer Tumore bei Ratten vermutlich ein Sekundäreffekt
der chronischen hepatischen Toxizität in dieser hohen Dosis. Aufgrund der hohen
Sicherheitsspanne (19-Faches bei der entsprechenden No-Effect-Dosis) wird diesen neoplastischen
Veränderungen keine Relevanz beim Menschen zugemessen.
Nach Gabe von Sitagliptin vor und nach der Paarung wurden weder bei männlichen noch bei
weiblichen Ratten unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität festgestellt.
In einer prä-/postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten kam es unter Sitagliptin nicht zu
unerwünschten Wirkungen.
Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten bei Expositionsdosen über dem 29-Fachen der
humantherapeutischen Exposition eine geringfügige, behandlungsbedingte Erhöhung der Inzidenz
fetaler Missbildungen der Rippen (fehlende, unterentwickelte und gewellte Rippen) bei den
Nachkommen der Ratten. Zeichen maternaler Toxizität wurden bei Kaninchen bei
Expositionsdosen über dem 29-Fachen der humantherapeutischen Exposition gesehen. Aufgrund
der hohen Sicherheitsspanne legen diese Ergebnisse kein relevantes Risiko für die menschliche
Fortpflanzung nahe. Sitagliptin tritt in erheblichen Mengen in die Muttermilch säugender Ratten
über (Verhältnis Muttermilch/Plasma: 4:1).
17
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose (E 460)
Calciumhydrogenphosphat (E 341)
Croscarmellose-Natrium (E 468)
Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.) (E 485)
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] (E 572)
Filmüberzug:
Macrogol-Poly(vinylalkohol)-Pfropfcopolymer (E 1209)Talkum
Titandioxid(E 171)
Glycerolmonocaprylocaprat (Ph.Eur.) (Typ 1) (E 471)
Poly(vinylalkohol) (E 1203)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)
Eisen(II,III)-oxid (E 172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
18 Monate
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVdC//Alu-Blisterpackungen zu 28, 56 oder 98 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen
Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
AS GRINDEKS.
Krustpils iela 53,
Rīga, LV-1057,
Lettland
Tel.: +371 67083205
Fax: +371 67083505
E-Mail: grindeks@grindeks.lv
18
Mitvertrieb:
ETHYPHARM GmbH
Mittelstraße 5/5a
12529 Schönefeld
Deutschland
8. ZULASSUNGSNUMMER
7003235.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
15.07.2022
10. STAND DER INFORMATION
07/2022

FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Sitagliptin Ethypharm 50 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält Sitagliptinhydrochlorid 1 H2O entsprechend 50 mg Sitagliptin.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Sitagliptin Ethypharm 50 mg Filmtabletten: gelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten mit Prägung
„50“ auf der einen Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite. Die Größe der Tablette
beträgt ungefähr 8,0 mm (Durchmesser).
Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum
Teilen in gleiche Dosen.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ist Sitagliptin Ethypharm indiziert zur
Verbesserung der Blutzuckerkontrolle:
Als Monotherapie:
 bei Patienten, bei denen Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend senken
und für die Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit nicht geeignet ist.
Als orale Zweifachtherapie in Kombination mit:
 Metformin, wenn Diät und Bewegung plus eine Monotherapie mit Metformin den Blutzucker
nicht ausreichend senken.
 einem Sulfonylharnstoff, wenn Diät und Bewegung plus eine Monotherapie mit einem
Sulfonylharnstoff in der höchsten vertragenen Dosis den Blutzucker nicht ausreichend senken
und wenn Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit nicht geeignet ist.
 einem Peroxisomal Proliferator-activated Receptor gamma(PPARγ)-Agonisten (d. h. einem
Thiazolidindion), wenn die Anwendung eines PPARγ-Agonisten angebracht ist und Diät und
2
Bewegung plus Monotherapie mit einem PPARγ-Agonisten den Blutzucker nicht ausreichend
senken.
Als orale Dreifachtherapie in Kombination mit:
 einem Sulfonylharnstoff und Metformin, wenn Diät und Bewegung plus eine Zweifachtherapie
mit diesen Arzneimitteln den Blutzucker nicht ausreichend senken.
 einem PPARγ-Agonisten und Metformin, wenn die Anwendung eines PPARγ-Agonisten
angebracht ist und Diät und Bewegung plus eine Zweifachtherapie mit diesen Arzneimitteln den
Blutzucker nicht ausreichend senken.
Sitagliptin Ethypharm ist auch zusätzlich zu Insulin indiziert (mit oder ohne Metformin), wenn Diät
und Bewegung sowie eine stabile Insulindosis den Blutzucker nicht ausreichend senken.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die Dosis beträgt 100 mg Sitagliptin einmal täglich. Bei Anwendung in Kombination mit
Metformin und/oder einem PPARγ-Agonisten, sollte die Dosis von Metformin und/oder des
PPARγ-Agonisten beibehalten und Sitagliptin Ethypharm gleichzeitig gegeben werden.
Wenn Sitagliptin Ethypharm mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin kombiniert wird, kann
eine niedrigere Dosis des Sulfonylharnstoffs oder Insulins in Betracht gezogen werden, um das
Risiko für Hypoglykämien zu senken (siehe Abschnitt 4.4).
Wird eine Dosis Sitagliptin Ethypharm vergessen, sollte der Patient die Einnahme nachholen,
sobald er sich daran erinnert. Es sollte jedoch keine doppelte Dosis am selben Tag eingenommen
werden.
Spezielle Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Wenn die Einnahme von Sitagliptin in Kombination mit einem anderen Antidiabetikum in Betracht
gezogen wird, sollten die Voraussetzungen für die Einnahme bzw. Anwendung einer solchen
Kombination bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen überprüft werden.
Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] ≥ 60 bis < 90
ml/min) benötigen keine Dosisanpassung.
Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 45 bis < 60 ml/min) benötigen keine
Dosisanpassung.
Für Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 30 bis < 45 ml/min) beträgt die Dosis
von Sitagliptin Ethypharm 50 mg einmal täglich.
Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 15 bis < 30 ml/min) oder einer
Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) (GFR < 15 ml/min) einschließlich derer, die eine Hämooder
Peritonealdialyse benötigen, beträgt die Dosis von Sitagliptin Ethypharm 25 mg einmal
täglich. Das Arzneimittel kann ohne Berücksichtigung der Dialysezeiten gegeben werden.
Da die Dosierung der jeweiligen Nierenfunktion anzupassen ist, wird empfohlen, diese vor der
Einstellung auf Sitagliptin Ethypharm und in regelmäßigen Abständen danach zu untersuchen.
Leberfunktionsstörung
3
Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung benötigen keine Dosisanpassung.
Sitagliptin Ethypharm wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht
und Vorsicht ist geboten (siehe Abschnitt 5.2).
Da Sitagliptin jedoch vorwiegend renal eliminiert wird, ist nicht zu erwarten, dass die
Pharmakokinetik von Sitagliptin durch eine schwere Leberfunktionsstörung beeinflusst wird.
Ältere Patienten
Es ist keine altersabhängige Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Sitagliptin darf bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren aufgrund der
unzureichenden Wirksamkeit nicht angewendet werden. Zurzeit vorliegende Daten werden in den
Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. Sitagliptin wurde bei Kindern unter 10 Jahren nicht
untersucht.
Art der Anwendung
Sitagliptin Ethypharm kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemeine Hinweise
Sitagliptin Ethypharm sollte weder bei Typ-1-Diabetikern noch zur Behandlung der diabetischen
Ketoazidose angewendet werden.
Akute Pankreatitis
Die Anwendung von DPP-4 Inhibitoren wurde mit einem Risiko für die Entwicklung einer akuten
Pankreatitis assoziiert. Die Patienten sollten informiert werden, dass anhaltende starke
Bauchschmerzen das charakteristische Symptom einer akuten Pankreatitis sein können. Nach
Absetzen von Sitagliptin wurde ein Abklingen der Pankreatitis beobachtet (mit oder ohne
supportive Behandlung), aber es wurde auch über sehr seltene schwerwiegende Fälle
nekrotisierender oder hämorrhagischer Pankreatitis und/oder Todesfälle berichtet. Bei Verdacht auf
eine Pankreatitis sind Sitagliptin Ethypharm sowie andere potenziell eine Pankreatitis
verursachende Arzneimittel abzusetzen; im Falle der Bestätigung einer akuten Pankreatitis, ist die
Therapie mit Sitagliptin Ethypharm nicht wieder aufzunehmen. Bei Patienten mit einer Pankreatitis
in der Krankengeschichte ist Vorsicht geboten.
Hypoglykämien bei Kombination mit anderen Antidiabetika
In klinischen Studien zu Sitagliptin als Monotherapie und als Teil einer Kombinationstherapie mit
Arzneimitteln, von denen es nicht bekannt ist, dass sie zu Hypoglykämien führen (d.h. Metformin
und/oder ein PPARγ-Agonist) war die Häufigkeit der unter Sitagliptin berichteten Hypoglykämien
ähnlich der unter Placebo. Hypoglykämien wurden beobachtet, wenn Sitagliptin in Kombination
mit Insulin oder einem Sulfonylharnstoff angewendet wurde. Daher kann eine niedrigere Dosierung
des Sulfonylharnstoffs oder Insulins in Betracht gezogen werden, um das Risiko für
Hypoglykämien zu senken (siehe Abschnitt 4.2).
Nierenfunktionsstörung
4
Sitagliptin wird renal eliminiert. Um Plasmakonzentrationen von Sitagliptin zu erreichen, die
denjenigen von Patienten mit normaler Nierenfunktion entsprechen, werden für Patienten mit einer
GFR < 45 ml/min sowie für Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, die Hämo- oder
Peritonealdialyse benötigen, geringere Dosierungen empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Wenn die Einnahme von Sitagliptin in Kombination mit einem anderen Antidiabetikum in Betracht
gezogen wird, sollten die Voraussetzungen für die Einnahme bzw. Anwendung einer solchen
Kombination bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen überprüft werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Nach Markteinführung wurde bei Patienten unter Sitagliptin über schwerwiegende
Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Diese Reaktionen schließen Anaphylaxie, Angioödem
und exfoliative Hauterscheinungen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom mit ein. Das
Auftreten dieser Reaktionen erfolgte innerhalb der ersten drei Monate nach Beginn der
Behandlung, einigen Berichten zufolge nach der ersten Dosis. Falls ein Verdacht auf eine
Überempfindlichkeitsreaktion besteht, ist Sitagliptin Ethypharm abzusetzen. Andere mögliche
Ursachen für das Ereignis sind abzuklären und eine alternative Diabetesbehandlung ist einzuleiten.
Bullöses Pemphigoid
Nach Markteinführung wurde bei Patienten unter DPP–4-Inhibitoren einschließlich Sitagliptin
über das Auftreten eines bullösen Pemphigoids berichtet. Falls ein Verdacht auf bullöses
Pemphigoid besteht, ist Sitagliptin Ethypharm abzusetzen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu
„natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wirkung anderer Arzneimittel auf Sitagliptin
Die nachstehend beschriebenen klinischen Daten legen nahe, dass die Wahrscheinlichkeit von
klinisch relevanten Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel gering
ist.
In-vitro-Studien wiesen darauf hin, dass primär das Enzym CYP3A4, unter Beteiligung von
CYP2C8, für die begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin verantwortlich ist. Bei Patienten mit
normaler Nierenfunktion spielt die Metabolisierung, einschließlich der über CYP3A4, nur eine
geringe Rolle für die Clearance von Sitagliptin. Die Metabolisierung könnte jedoch bei schwerer
Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) eine wichtigere Rolle
bei der Ausscheidung von Sitagliptin spielen. Daher ist es möglich, dass potente CYP3A4-
Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Clarithromycin) die Pharmakokinetik von
Sitagliptin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im
Endstadium verändern. Der Einfluss potenter CYP3A4-Inhibitoren bei Nierenfunktionsstörungen
wurde bisher nicht im Rahmen einer klinischen Studie untersucht.
In-vitro-Studien zum Transport zeigten, dass Sitagliptin ein Substrat für p-Glykoprotein und den
organischen Anionentransporter-3 (OAT-3) ist. Der Transport von Sitagliptin über OAT-3 wurde
in-vitro durch Probenecid gehemmt, wobei das Risiko klinisch relevanter Wechselwirkungen
jedoch als gering eingeschätzt wird. Die gleichzeitige Anwendung mit OAT-3-Inhibitoren wurde
bisher nicht in-vivo untersucht.
Metformin: Die gemeinsame Anwendung mehrfacher, zweimal täglicher Dosen von 1.000 mg
Metformin mit 50 mg Sitagliptin führte bei Typ-2-Diabetikern nicht zu relevanten Veränderungen
der Pharmakokinetik von Sitagliptin.
5
Ciclosporin: Eine Studie untersuchte die Wirkung von Ciclosporin, einem starken P-Glykoprotein-
Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Die gemeinsame Anwendung einer oralen
Einzeldosis von 100 mg Sitagliptin und einer oralen Einzeldosis von 600 mg Ciclosporin
vergrößerte die AUC von Sitagliptin um ca. 29 % und seine Cmax um ca. 68 %. Diesen
Veränderungen der Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde keine klinische Relevanz beigemessen.
Die renale
Clearance von Sitagliptin wurde nicht in relevantem Ausmaß beeinflusst. Daher sollten mit anderen
P-Glykoprotein-Inhibitoren keine relevanten Wechselwirkungen zu erwarten sein.
Die Wirkung von Sitagliptin auf andere Arzneimittel
Digoxin: Sitagliptin hatte eine geringe Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Digoxin. Nach
der Gabe von 0,25 mg Digoxin mit 100 mg Sitagliptin pro Tag über 10 Tage erhöhte sich die
Plasma- AUC von Digoxin um durchschnittlich 11 %, die Plasma-Cmax stieg um durchschnittlich
18 %. Für Digoxin wird keine Dosisanpassung empfohlen. Patienten mit einem Risiko für eine
Digoxin- Toxizität sollten jedoch unter einer gemeinsamen Behandlung mit Sitagliptin und
Digoxin entsprechend überwacht werden.
In-vitro-Daten legen nahe, dass Sitagliptin CYP450-Isoenzyme weder hemmt noch induziert.
Sitagliptin hatte in klinischen Studien keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von
Metformin, Glibenclamid, Simvastatin, Rosiglitazon, Warfarin oder oralen Kontrazeptiva, was invivo
zeigt, dass Sitagliptin eine geringe Neigung zu Wechselwirkungen mit Substraten von
CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 und organischen Kationentransportern (organic cationic transporter,
OCT) hat.
Sitagliptin könnte in-vivo ein schwacher Inhibitor von p-Glykoprotein sein.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Sitagliptin bei schwangeren Frauen vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen gezeigt (siehe
Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist unbekannt. Aufgrund der fehlenden
Humandaten sollte Sitagliptin Ethypharm während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin in die menschliche Muttermilch übergeht. In tierexperimentellen
Studien wurde gezeigt, dass Sitagliptin in die Muttermilch übergeht. Daher sollte Sitagliptin
Ethypharm während der Stillzeit nicht eingenommen werden.
Fertilität
Daten aus tierexperimentellen Studien legen keine schädlichen Auswirkungen einer Behandlung
mit Sitagliptin auf die männliche und weibliche Fertilität nahe. Vergleichbare Daten beim
Menschen liegen nicht vor.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Sitagliptin Ethypharm hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die
Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch sollte man bei
Fahrtätigkeit oder beim Bedienen von Maschinen beachten, dass über Schwindel und Schläfrigkeit
berichtet wurde.
6
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei Einnahme von Sitagliptin Ethypharm in
Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin ein Risiko für eine Hypoglykämie besteht.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Es wurden schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Pankreatitis und
Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Hypoglykämien wurden in der Kombination mit
Sulfonylharnstoffen (4,7 %–13,8 %) und Insulin (9,6 %) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen sind nachstehend (Tabelle 1) nach Systemorganklassen und Häufigkeit
aufgeführt. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben
zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100),
selten (≥ 1/10.000,
< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren
Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 1: Die Häufigkeit der Nebenwirkungen einer Sitagliptin Monotherapie aus
placebokontrollierten klinischen Studien und nach Markteinführung
Nebenwirkung Häufigkeit der Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Thrombozytopenie Selten
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich
anaphylaktischer Reaktionen*,†
Häufigkeit nicht bekannt
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Hypoglykämie† Häufig
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen Häufig
Schwindel Gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Interstitielle Lungenkrankheit* Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Obstipation Gelegentlich
Erbrechen* Häufigkeit nicht bekannt
Akute Pankreatitis*,†,‡ Häufigkeit nicht bekannt
Letale und nicht letale hämorrhagische und
nekrotisierende Pankreatitis*,†
Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Pruritus* Gelegentlich
Angioödem*,† Häufigkeit nicht bekannt
Hautausschlag*,† Häufigkeit nicht bekannt
Urtikaria*,† Häufigkeit nicht bekannt
7
Kutane Vaskulitis*,† Häufigkeit nicht bekannt
Exfoliative Hauterkrankungen einschließlich
Stevens-Johnson-Syndrom*,†
Häufigkeit nicht bekannt
Bullöses Pemphigoid* Häufigkeit nicht bekannt
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Arthralgie* Häufigkeit nicht bekannt
Myalgie* Häufigkeit nicht bekannt
Rückenschmerzen* Häufigkeit nicht bekannt
Arthropathie* Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nierenfunktionsstörungen* Häufigkeit nicht bekannt
Akutes Nierenversagen* Häufigkeit nicht bekannt
* Nach Markteinführung identifizierte Nebenwirkungen.
† Siehe Abschnitt 4.4.
‡ Siehe unten: TECOS Kardiovaskuläre Sicherheitsstudie.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Zusätzlich zu den oben beschriebenen arzneimittelbedingten Nebenwirkungen wurden
Nebenwirkungen ungeachtet eines Kausalzusammenhangs mit der Medikation berichtet, wie
beispielsweise Infektionen der oberen Atemwege und Nasopharyngitis. Diese traten bei mindestens
5 % der Patienten auf und waren bei Patienten unter Sitagliptin häufiger.
Weitere Nebenwirkungen, die ungeachtet eines Kausalzusammenhangs mit der Medikation
berichtet wurden, wie beispielsweise Osteoarthrose und Schmerzen in den Gliedmaßen, traten bei
Patienten unter Sitagliptin zwar häufiger auf, (mit einer Inzidenz von > 0,5 % häufiger unter
Sitagliptin als in der Kontrollgruppe) blieben aber unter der 5 % Schwelle.
Einige Nebenwirkungen wurden häufiger in Studien über die Anwendung von Sitagliptin in
Kombination mit anderen Antidiabetika beobachtet als in Studien über die Anwendung von
Sitagliptin in Monotherapie. Dazu gehörten beispielsweise Hypoglykämien (sehr häufig in
Kombination mit Sulfonylharnstoffen und Metformin), Influenza (häufig zusammen mit Insulin
[mit oder ohne Metformin]), Übelkeit und Erbrechen (häufig zusammen mit Metformin), Flatulenz
(häufig zusammen mit Metformin oder Pioglitazon), Obstipation (häufig in Kombination mit
Sulfonylharnstoffen und Metformin), periphere Ödeme (häufig zusammen mit Pioglitazon oder der
Kombination von Pioglitazon und Metformin), Somnolenz und Diarrhö (gelegentlich in
Kombination mit Metformin) sowie Mundtrockenheit (gelegentlich mit Insulin [mit oder ohne
Metformin]).
Kinder und Jugendliche
In klinischen Studien mit Sitagliptin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren
mit Typ-2-Diabetes mellitus war das Nebenwirkungsprofil mit dem bei erwachsenen Patienten
beobachteten Nebenwirkungsprofil vergleichbar.
TECOS Kardiovaskuläre Sicherheitsstudie
Die Studie zur Untersuchung kardiovaskulärer Endpunkte unter Sitagliptin (TECOS, Trial
Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) schloss in der „Intention-to-Treat
Population“ 7.332 Patienten, die mit Sitagliptin 100 mg pro Tag behandelt wurden (oder 50 mg pro
Tag, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn bei ≥ 30 und < 50
ml/min/1,73 m2 lag) sowie 7.339 Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, ein. Beide
Behandlungen wurden zusätzlich zu einer Standardversorgung, die hinsichtlich HbA1c-Zielwert
und kardiovaskulärer (CV) Risikofaktoren den lokalen Therapierichtlinien angepasst war, gegeben.
Die Gesamtinzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war bei den Patienten unter Sitagliptin und
den Patienten unter Placebo ähnlich.
8
In der „Intention-to-Treat Population“ betrug die Inzidenz schwerer Hypoglykämien bei den
Patienten, die bei Studieneinschluss Insulin und/oder Sulfonylharnstoff erhielten 2,7 % unter
Behandlung mit Sitagliptin und 2,5 % unter Behandlung mit Placebo. Bei den Patienten, die bei
Studieneinschluss weder Insulin noch Sulfonylharnstoff erhielten, betrug die Inzidenz schwerer
Hypoglykämien 1,0 % unter Behandlung mit Sitagliptin und 0,7 % unter Behandlung mit Placebo.
Die Inzidenz medizinisch bestätigter Ereignisse von Pankreatitis betrug 0,3 % unter Behandlung
mit Sitagliptin und 0,2 % bei Patienten unter Placebo.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.
Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des
Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung
dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-
Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis
zu 800 mg Sitagliptin gegeben. Minimale QTc-Verlängerungen, die nicht als klinisch relevant
erachtet wurden, wurden in einer Studie unter einer Dosis von 800 mg Sitagliptin beobachtet. Es
gibt keine Erfahrungen mit Dosen über 800 mg aus klinischen Studien. In Phase-I-Studien mit
multiplen Dosen wurden keine dosisabhängigen klinischen Nebenwirkungen unter Dosen von bis
zu 600 mg pro Tag über Zeiträume bis zu 10 Tagen und 400 mg pro Tag über Zeiträume bis zu 28
Tagen unter Sitagliptin beobachtet.
Im Fall einer Überdosierung sollten die üblichen, supportiven Maßnahmen ergriffen werden, z. B.
nicht resorbierte Substanz aus dem Gastrointestinaltrakt entfernen, den Patienten klinisch
überwachen (einschließlich der Erstellung eines EKGs) und evtl. erforderliche unterstützende
Behandlungen einleiten.
Sitagliptin ist in geringem Umfang dialysierbar. In klinischen Studien wurden ca. 13,5 % einer
Dosis während einer 3-4-stündigen Hämodialyse entfernt. Eine verlängerte Dialyse kann in
Betracht gezogen werden, wenn dies klinisch angebracht ist. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin
durch Peritonealdialyse zu entfernen ist.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Dipeptidyl-Peptidase-4-(DPP-4)-Inhibitoren,
ATC- Code: A10BH01.
Wirkmechanismus
Sitagliptin Ethypharm gehört zu einer Substanzklasse oraler Antidiabetika, den sog. Dipeptidyl-
Peptidase-4
(DPP-4)-Inhibitoren, welche die Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetikern wahrscheinlich
dadurch verbessern, indem sie die Spiegel der aktiven Inkretinhormone anheben. Inkretinhormone,
wie das Glucagon-like-Peptide-1 (GLP-1) und das Glucose-dependent insulinotropic Polypeptide
(GIP), werden vom Darm über den Tag hinweg in die Blutbahn freigesetzt, und ihre Spiegel
steigen als Reaktion auf eine Mahlzeit an. Die Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das bei
9
der physiologischen Regulation der Glukosehomöostase eine Rolle spielt. Wenn die
Blutglukosekonzentrationen normal oder erhöht sind, erhöhen GLP-1 und GIP die Insulinsynthese
und -freisetzung aus den Beta-Zellen des Pankreas über intrazelluläre Signalwege unter Beteiligung
von cyclo-AMP. In Tiermodellen zu Typ-2-Diabetes zeigte die Behandlung mit GLP-1 oder mit
DPP-4-Inhibitoren eine Verbesserung der Sensibilität der Beta-Zellen gegenüber Glukose und regte
die Insulinsynthese und –freisetzung an. Bei höheren Insulinspiegeln wird die Glukoseaufnahme in
das Gewebe verstärkt. Zusätzlich senkt GLP-1 die Glucagonfreisetzung aus den Alpha-Zellen des
Pankreas. Verringerte Glucagonkonzentrationen führen zusammen mit erhöhten Insulinspiegeln zu
einer verminderten hepatischen Glukoseproduktion. Dies führt zur Senkung der
Blutglukosespiegel.
Die Wirkungen von GLP-1 und GIP sind glukoseabhängig, so dass bei niedrigen
Blutglukosespiegeln weder eine Stimulation der Insulinfreisetzung noch die Unterdrückung der
Glucagonfreisetzung durch GLP-1 beobachtet werden. Sowohl für GLP-1 als auch GIP gilt, dass
bei Glukoseanstieg über den Normalwert die Insulinfreisetzung verstärkt angeregt wird. GLP-1
beeinträchtigt zudem die normale Glucagonreaktion auf Hypoglykämien nicht. Die Aktivität von
GLP-1 und GIP wird durch das Enzym DPP-4 begrenzt, welches die Inkretine rasch zu inaktiven
Produkten abbaut. Sitagliptin verhindert den durch DPP-4 bedingten Abbau der Inkretine und
erhöht somit die Plasmakonzentrationen der aktiven Formen von GLP-1 und GIP. Indem
Sitagliptin die Spiegel aktiver Inkretine erhöht, steigert es die Insulinfreisetzung und senkt die
Glucagonspiegel jeweils glukoseabhängig. Bei Typ-2-Diabetikern mit Hyperglykämie führen diese
Veränderungen der Insulin- und Glucagonspiegel zu einer Reduzierung des Hämoglobin A1c
(HbA1c) und niedrigeren Nüchtern- und postprandialen Blutzuckerwerten. Der glukoseabhängige
Wirkmechanismus von Sitagliptin unterscheidet sich von dem der Sulfonylharnstoffe, welche auch
bei niedrigen Glukosespiegeln die Insulinfreisetzung erhöhen, was bei Typ-2-Diabetikern und
gesunden Personen zu Hypoglykämien führen kann.
Sitagliptin ist ein potenter und hoch selektiver Inhibitor des DPP-4-Enzyms und hemmt in
therapeutischen Konzentrationen nicht die eng verwandten Enzyme DPP-8 oder DPP-9.
In einer zweitägigen Studie mit gesunden Probanden erhöhte Sitagliptin allein die aktiven GLP-1-
Konzentrationen, während Metformin allein die aktiven und Gesamt-GLP-1-Konzentrationen in
ähnlichem Ausmaß erhöhte. Die Koadministration von Sitagliptin und Metformin hatte eine
additive Wirkung auf die aktiven GLP-1-Konzentrationen. Sitagliptin erhöhte die aktiven GLPKonzentrationen,
nicht aber Metformin.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Insgesamt verbesserte Sitagliptin die Blutzuckerkontrolle, wenn es als Monotherapie oder in einer
Kombinationsbehandlung bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus angewendet
wurde (siehe Tabelle 2).
Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Monotherapie mit Sitagliptin wurden zwei
Studien durchgeführt. Die Behandlung mit Sitagliptin in einer Dosis von 100 mg einmal täglich als
Monotherapie führte in zwei Studien, einer 18-wöchigen und einer 24-wöchigen, zu signifikanten
Verbesserungen des HbA1c, der Nüchternblutzuckerwerte (FPG [fasting plasma glucose]) und
postprandialen Blutzuckerwerte (2 Stunden PPG [post-prandial glucose]) im Vergleich zu Placebo.
Verbesserungen der Surrogatmarker der Beta-Zell-Funktion, darunter HOMA-β (homeostatic
model assessment-β), Proinsulin/Insulin-Verhältnis und Messungen der Sensibilität der Beta-Zellen
auf Basis des häufig erhobenen Glukose-Toleranztests, wurden beobachtet. Bei den Patienten unter
Sitagliptin wurden Hypoglykämien in ähnlicher Häufigkeit wie unter Placebo beobachtet. In keiner
der Studien erhöhte sich das Körpergewicht unter Sitagliptin im Vergleich zu Studienbeginn, und
im Vergleich zu einer geringen Gewichtsabnahme unter Placebo.
In zwei 24-wöchigen Studien mit Sitagliptin als Add-on-Therapie, in einer Studie in Kombination
mit Metformin und der anderen Studie in Kombination mit Pioglitazon, führte Sitagliptin 100 mg
einmal täglich im Vergleich zu Placebo zu signifikanten Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle.
Die Veränderung des Körpergewichts im Vergleich zum Ausgangswert bei den Patienten unter
10
Sitagliptin entsprach der bei den Patienten unter Placebo. In diesen Studien wurden ähnliche
Häufigkeiten von Hypoglykämien für Patienten unter Sitagliptin wie unter Placebo berichtet.
Das Design einer 24-wöchigen placebokontrollierten Studie diente der Bewertung der Wirksamkeit
und Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) in Verbindung mit Glimepirid allein oder
mit Glimepirid in Kombination mit Metformin. Die zusätzliche Gabe von Sitagliptin zu Glimepirid
oder zu Glimepirid mit Metformin führte zu signifikanten Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle.
Bei den Patienten unter Sitagliptin kam es zu einer leichten Gewichtszunahme im Vergleich zu den
Patienten unter Placebo.
Das Design einer 26-wöchigen placebokontrollierten Studie diente der Bewertung der Wirksamkeit
und Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) in Verbindung mit der Kombination
Pioglitazon und Metformin. Die zusätzliche Gabe von Sitagliptin zu Pioglitazon und Metformin
führte zu signifikanten Verbesserungen der glykämischen Parameter. Bei den Patienten unter
Sitagliptin kam es zu ähnlichen Veränderungen des Ausgangsgewichts wie unter Placebo. Die
Inzidenz von Hypoglykämien bei den Patienten unter Sitagliptin war ebenfalls der unter Placebo
ähnlich.
Eine 24-wöchige placebokontrollierte Studie wurde konzipiert, um die Wirksamkeit und Sicherheit
von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) zusätzlich zu Insulin (eine stabile Dosis über mindestens 10
Wochen) mit oder ohne Metformin (mindestens 1.500 mg) zu bewerten. Bei Patienten, die
Mischinsulin erhielten, betrug die mittlere Tagesdosis 70,9 I.E./Tag. Bei Patienten, die intermediär
oder langwirkendes Insulin erhielten, betrug die mittlere Tagesdosis 44,3 I.E./Tag. Die Gabe von
Sitagliptin zusätzlich zu Insulin führte zu signifikanten Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle. Es
kam in keiner der beiden Gruppen zu nennenswerten Gewichtsveränderungen im Vergleich zum
Ausgangswert.
In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten, faktoriellen Studie zur initialen Kombinationstherapie
mit Sitagliptin und Metformin wurden unter 50 mg Sitagliptin zweimal täglich in Kombination mit
Metformin (500 mg oder 1.000 mg zweimal täglich) signifikante Verbesserungen der Parameter
der Blutzuckerkontrolle im Vergleich zur jeweiligen Monotherapie beobachtet. Die
Gewichtsabnahme unter der Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin war vergleichbar
der unter Metformin allein oder unter Placebo; bei den Patienten unter Sitagliptin allein blieb das
Gewicht unverändert.
Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in allen Behandlungsgruppen ähnlich.
11
Tabelle 2: HbA1c-Werte in placebokontrollierten Monotherapie- und Kombinationstherapie-
Studien*
Studie
Mittlerer
Ausgangswert
des HbA1c
(%)
Mittlere
Veränderung des
HbA1c (%) vom
Ausgangswert †
Placebo-korrigierte
mittlere Veränderung
des HbA1c (%)†
(95% KI)
Monotherapie-Studien
Sitagliptin 100 mg einmal täglich§
(n=193)
8,0 -0,5 -0,6‡
(-0,8, -0,4)
Sitagliptin 100 mg einmal täglich||
(n=229)
8,0 -0,6 -0,8‡
(-1,0, -0,6)
Kombinationstherapie-Studien
Sitagliptin 100 mg einmal täglich
zusätzlich zu einer laufenden
Metformin-Therapie||
(n=453)
8,0
-0,7
-0,7‡
(-0,8, -0,5)
Sitagliptin 100 mg einmal täglich
zusätzlich zu einer laufenden
Pioglitazon-Therapie||
(n=163)
8,1
-0,9
-0,7‡
(-0,9, -0,5)
Sitagliptin 100 mg einmal täglich
zusätzlich zu einer laufenden
Glimepirid-Therapie||
(n=102)
8,4
-0,3
-0,6‡
(-0,8, -0,3)
Sitagliptin 100 mg einmal täglich
zusätzlich zu einer laufenden
Therapie mit Glimepirid +
Metformin||
(n=115)
8,3
-0,6
-0,9‡
(-1,1, -0,7)
Sitagliptin 100 mg einmal täglich
zusätzlich zu einer laufenden
Therapie mit Pioglitazon +
Metformin#
(n=152)
8,8
-1,2
-0,7‡
(-1,0, -0,5)
Initialtherapie (zweimal täglich) ||:
Sitagliptin 50 mg + Metformin 500
mg
(n=183)
8,8
-1,4
-1,6‡
(-1,8, -1,3)
Initialtherapie (zweimal täglich) ||:
Sitagliptin 50 mg + Metformin 1000
mg
(n=178)
8,8
-1,9
-2,1‡
(-2,3, -1,8)
Sitagliptin 100 mg einmal täglich
zusätzlich zu einer laufenden
Insulintherapie (+/- Metformin) ||:
(n=305)
8,7
-0,6¶
-0,6‡,¶
(-0,7, -0,4)
* Population aller behandelten Patienten (eine Intent-to-treat Analyse).
† Die Mittelwerte wurden anhand vorheriger antidiabetischer Therapie und Ausgangswerten
adjustiert.
‡ p < 0,001 im Vergleich zu Placebo oder zu Placebo + Kombinationsbehandlung.
§ HbA1c (%) in Woche 18.
12
|| HbA1c (%) in Woche 24
# HbA1c (%) in Woche 26.
¶ Least Square Mean = Mittelwerte, adjustiert für die Einnahme von Metformin bei Visite 1
(ja/nein), der Insulin-Anwendung bei Visite 1 (Mischinsulin vs. ungemischtes Insulin intermediär
oder langwirkend) und Ausgangswerten. Der Interaktionstest, stratifiziert nach der Behandlung
(Metformin- und Insulin-Anwendung), war nicht signifikant (p > 0,10).
Das Design einer 24-wöchigen aktiv-kontrollierten (Kontrollsubstanz Metformin) Studie diente der
Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit von 100 mg Sitagliptin einmal täglich (n=528) im
Vergleich zu Metformin (n=522) bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle durch Diät
und Bewegung, die keine antihyperglykämische Therapie erhielten (mindestens 4 Monate ohne
Therapie). Die mittlere Dosis von Metformin betrug ca. 1.900 mg pro Tag. Die Senkungen des
HbA1c- Wertes vom Ausgangswert 7,2 % betrugen -0,43 % unter Sitagliptin und -0,57 % unter
Metformin (nach per-Protokollanalyse). Die Gesamthäufigkeit der gastrointestinalen
Nebenwirkungen, die dem Arzneimittel zugeschrieben wurden, betrug 2,7 % bei Patienten unter
Sitagliptin im Vergleich zu
12,6 % bei Patienten unter Metformin. Die Hypoglykämiehäufigkeit war in den
Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich (Sitagliptin 1,3 %, Metformin 1,9 %). Das
Körpergewicht sank im Vergleich zu den Ausgangswerten in beiden Gruppen (Sitagliptin -0,6 kg,
Metformin -1,9 kg).
In einer Vergleichsstudie zu Wirksamkeit und Sicherheit einer zusätzlichen Gabe von 100 mg
Sitagliptin einmal täglich oder von Glipizid (einem Sulfonylharnstoff) bei Patienten mit
unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metforminmonotherapie erzielte Sitagliptin ähnliche
Ergebnisse wie Glipizid in der Senkung des HbA1c-Wertes. Die durchschnittliche Glipiziddosis
der Vergleichsgruppe betrug 10 mg/Tag, wobei ca. 40 % der Patienten eine Glipiziddosis von ≤ 5
mg/Tag während der Studie benötigten. Jedoch brachen mehr Patienten unter Sitagliptin aufgrund
mangelnder
Wirksamkeit ab als unter Glipizid. Bei den mit Sitagliptin behandelten Patienten kam es zu einer
signifikanten Gewichtsabnahme ab Studienbeginn, während es bei den mit Glipizid behandelten
Patienten zu einer signifikanten Gewichtszunahme kam (-1,5 kg vs. +1,1 kg). In dieser Studie
verbesserte sich das Verhältnis von Proinsulin zu Insulin, einem Marker für die Effizienz der
Insulinsynthese und -freisetzung, unter der Behandlung mit Sitagliptin, verschlechterte sich aber
unter der Behandlung mit Glipizid. Die Häufigkeit von Patienten mit Hypoglykämien war in der
Sitagliptin- Gruppe (4,9 %) signifikant geringer als in der Glipizid-Gruppe (32,0 %).
Zur Untersuchung der insulinsparenden Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin (100 mg
einmal täglich) als Zugabe zu Insulin glargin mit oder ohne Metformin (mindestens 1.500 mg)
während einer Intensivierung der Insulinbehandlung wurde eine 24-wöchige placebokontrollierte
Studie mit 660 Patienten angelegt. Der HbA1c-Ausgangswert lag bei 8,74 % und die
Insulinausgangsdosis bei 37 IU/Tag. Die Patienten wurden angewiesen ihre Insulin glargin Dosis
entsprechend ihrer Nüchternblutglukosewerte (Blutglukosebestimmung nach Stich in die
Fingerbeere) zu titrieren.
In Woche 24 wurde die tägliche Insulindosis bei Patienten unter Sitagliptin um 19 IU/Tag und bei
Patienten unter Placebo um 24 IU/Tag erhöht. Die Reduktion des HbA1c bei Patienten unter
Sitagliptin und Insulin (mit oder ohne Metformin) betrug -1,31 % im Vergleich zu -0,87 % bei
Patienten unter Placebo und Insulin (mit oder ohne Metformin), was einer Differenz von -0,45 %
[95 % KI: -0,60; -0,29] entsprach. Die Inzidenz von Hypoglykämien betrug 25,2 % bei Patienten
unter Sitagliptin und Insulin (mit oder ohne Metformin) und 36,8 % bei Patienten unter Placebo
und Insulin (mit oder ohne Metformin). Der Unterschied kam hauptsächlich durch den höheren
Prozentsatz von Patienten mit drei oder mehr Hypoglykämie-Episoden (9,4 % vs. 19,1 %) in der
Placebogruppe zustande. Es gab keinen Unterschied in der Inzidenz schwerer Hypoglykämien.
13
Eine Studie, die mit Patienten mit moderater bis schwerer Nierenfunktionsstörung durchgeführt
wurde, diente zum Vergleich von Sitagliptin in Dosierungen von 25 oder 50 mg einmal täglich mit
Glipizid in Dosierungen von 2,5 bis 20 mg/Tag. Diese Studie schloss 423 Patienten mit chronischer
Nierenfunktionsstörung ein (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 50 ml/min).
Nach 54 Wochen ergab sich unter Sitagliptin eine mittlere Reduktion des HbA1c-Wertes von -0,76
% und unter Glipizid eine mittlere Reduktion von -0,64 % vom Ausgangswert (Per-Protokoll-
Analyse). In dieser Studie entsprachen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Sitagliptin in
Dosierungen von 25 oder 50 mg einmal täglich im Allgemeinen dem in anderen
Monotherapiestudien bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachteten Wirksamkeits- und
Sicherheitsprofil. Die Häufigkeit von Hypoglykämien in der Gruppe unter Sitagliptin war
signifikant niedriger (6,2 %) als in der Gruppe unter Glipizid (17,0 %). Zwischen den Gruppen
ergab sich auch bezüglich der Änderung des Körpergewichts vom Ausgangswert eine signifikante
Differenz (Sitagliptin -0,6 kg; Glipizid +1,2 kg).
In einer anderen Studie mit 129 dialysepflichtigen Patienten mit Nierenfunktionsstörung im
Endstadium (ESRD) wurde 25 mg Sitagliptin einmal täglich mit 2,5 bis 20 mg/Tag Glipizid
verglichen.
Nach 54 Wochen ergab sich unter Sitagliptin eine mittlere Reduktion des HbA1c-Wertes von -0,72
% und unter Glipizid eine mittlere Reduktion von -0,87 % vom Ausgangswert.
In dieser Studie entsprachen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von 25 mg Sitagliptin einmal
täglich im Allgemeinen dem in anderen Monotherapiestudien bei Patienten mit normaler
Nierenfunktion beobachteten Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil. Die Häufigkeit von
Hypoglykämien war zwischen beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich
(Sitagliptin 6,3 %; Glipizid 10,8 %).
Eine weitere Studie mit 91 Patienten mit Diabetes Typ 2 und chronischer Nierenfunktionsstörung
(Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) zeigte, dass die Sicherheit und die Verträglichkeit einer
Behandlung mit 25 oder 50 mg Sitagliptin einmal täglich im Allgemeinen der Sicherheit und
Verträglichkeit einer Behandlung mit Placebo vergleichbar war. Darüber hinaus ähnelten nach 12
Wochen die durchschnittlichen Absenkungen der HbA1c-Werte (Sitagliptin -0,59 %; Placebo -0,18
%) und der Nüchtern-Blutglukosekonzentration (FPG) (Sitagliptin -25,5 mg/dl; Placebo -3,0 mg/dl)
den Werten, die in anderen Monotherapiestudien bei Patienten mit normaler Nierenfunktion
beobachtet wurden (siehe Abschnitt 5.2).
Die TECOS-Studie war eine randomisierte Studie mit 14.671 Patienten in der „Intention-to treat
Population“ mit einem HbA1c-Wert von ≥ 6,5 bis 8,0 % und manifester kardiovaskulärer
Erkrankung, die zusätzlich zur Standardversorgung, die hinsichtlich HbA1c-Zielwert und
kardiovaskulärer
Risikofaktoren den lokalen Therapierichtlinien angepasst war, entweder mit Sitagliptin 100 mg pro
Tag (7.332 Patienten) (oder 50 mg pro Tag, falls die eGFR zu Studienbeginn bei ≥ 30 und < 50
ml/min/1,73 m2 lag) oder mit Placebo (7.339 Patienten) behandelt wurden. Patienten mit einer
eGFR von < 30 ml/min/1,73 m2 wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Die Studienpopulation
schloss 2.004 Patienten ≥ 75 Jahre und 3.324 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
(eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) ein.
Im Verlauf der Studie betrug die geschätzte mittlere Gesamtdifferenz (SD, Standardabweichung)
der HbA1c-Werte zwischen der Sitagliptin- und der Placebogruppe 0,29 % (0,01), 95 % KI (-0,32;
-0,27); p < 0,001.
Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt setzte sich zusammen aus erstmaligem Auftreten von
kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder
Krankenhauseinweisung aufgrund instabiler Angina pectoris. Sekundäre kardiovaskuläre
Endpunkte umfassten das erstmalige Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem
Myokardinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall; das erstmalige Auftreten eines der Einzel14
Komponenten des primären kombinierten Endpunktes; Mortalität jeglicher Ursache und
Krankenhauseinweisung aufgrund von Herzinsuffizienz.
Nach einem medianen Follow-up von 3 Jahren zeigte sich, dass bei Patienten mit Typ-2-Diabetes
die Gabe von Sitagliptin zusätzlich zur üblichen Standardversorgung das Risiko schwerer
kardiovaskulärer Ereignisse oder das Risiko einer Krankenhauseinweisung aufgrund von
Herzinsuffizienz im Vergleich zur üblichen Standardversorgung ohne Gabe von Sitagliptin nicht
erhöhte (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Inzidenzraten der kombinierten kardiovaskulären Endpunkte sowie wesentlicher
sekundärer Endpunkte
Sitagliptin 100 mg Placebo
n (%) Inzidenzrate
pro 100
Patientenjahre*
n (%) Inzidenzrate
pro 100
Patientenjahre*
Hazard
Ratio
(95 % KI)
p-
Wert†
Analyse der Intention-to-Treat Population
Anzahl der Patienten 7.332 7.339
Primärer kombinierter Endpunkt
(Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher
Myokardinfarkt, nicht-tödlicher
Schlaganfall oder
Krankenhauseinweisung aufgrund
instabiler Angina pectoris)
839
(11,4)
4,1 851
(11,6)
4,2 0,98
(0,89–1,08)
< 0,001
Sekundärer kombinierter Endpunkt
(Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher
Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher
Schlaganfall)
745
(10,2)
3,6 746
(10,2)
3,6 0,99
(0,89–1,10)
< 0,001
Sekundärer Endpunkt
Kardiovaskulärer Tod 380 1,7 366
(5,0)
1,7 1,03
(0,89–1,19)
0,711
(5,2)
Myokardinfarkt gesamt (tödlich und
nicht-tödlich
300 1,4 316
(4,3)
1,5 0,95
(0,81–1,11)
0,487
(4,1)
Schlaganfall gesamt (tödlich und nicht- 178 0,8 183 0,9 0,97 0,760
tödlich) (2,4) (2,5) (0,79–1,19)
Krankenhauseinweisung aufgrund
instabiler Angina pectoris
116 0,5 129
(1,8)
0,6 0,90
(0,70–1,16)
0,419
(1,6)
Tod jeglicher Ursache 547 2,5 537
(7,3)
2,5 1,01
(0,90–1,14)
0,875
(7,5)
Krankenhauseinweisung aufgrund von
Herzinsuffizienz‡
228 1,1 229 1,1 1,00
(0,83–1,20)
0,983
(3,1) (3,1)
* Die Inzidenzrate pro 100 Patientenjahre wird berechnet als 100 × (Gesamtanzahl der Patienten
mit ≥ 1 Ereignis innerhalb des in Frage kommenden Expositionszeitraums pro Gesamt-
Patientenjahre des Nachbeobachtungszeitraums).
† Basiert auf einem Cox-Modell mit Stratifizierung nach Region. Bei den kombinierten
Endpunkten beziehen sich die p-Werte auf eine Testung auf Nicht-Unterlegenheit zum Beleg einer
Hazard Ratio von weniger als 1,3. Bei allen anderen Endpunkten beziehen sich die p-Werte auf
einen Test auf Unterschiede bezüglich der Hazard Ratios.
‡ Die Analyse der Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz wurde hinsichtlich
Herzinsuffizienz in der Anamnese bei Studieneinschluss adjustiert.
15
Kinder und Jugendliche
Eine 54-wöchige doppelblinde Studie wurde zur Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit von
Sitagliptin 100 mg einmal täglich bei Kindern und Jugendlichen (zwischen 10 und 17 Jahren) mit
Typ-2-Diabetes mellitus durchgeführt, welche mindestens 12 Wochen keine anti-hyperglykämische
Therapie (mit einem HbA1c-Wert zwischen 6,5 % und 10 %) erhalten hatten oder welche
mindestens 12 Wochen eine stabile Insulindosis (mit einem HbA1c-Wert zwischen 7 % und 10 %)
erhalten hatten. Die Patienten erhielten über eine Dauer von 20 Wochen randomisiert entweder
Sitagliptin 100 mg einmal täglich oder Placebo.
Der mittlere HbA1c-Wert zu Studienbeginn lag bei 7,5 %. Die Behandlung mit Sitagliptin 100 mg
einmal täglich führte nach 20 Wochen zu keiner signifikanten Verbesserung des HbA1c-Wertes.
Die Senkung des HbA1c-Wertes bei Patienten unter Sitagliptin (N=95) lag bei 0,0 % im Vergleich
zu 0,2 % (N=95) bei Patienten unter Placebo, dies entspricht einem Unterschied von -0,2 % (95 %
KI: – 0,7; 0,3). Siehe Abschnitt 4.2.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Gabe einer 100-mg-Dosis an gesunde Probanden wurde Sitagliptin schnell resorbiert,
wobei die Spitzenplasmakonzentrationen (mediane Tmax) 1-4 Stunden nach Einnahme der Dosis
auftraten; die mittlere Plasma-AUC von Sitagliptin betrug 8,52 μM • h, die Cmax 950 nM.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Sitagliptin beträgt ca. 87 %. Da die gleichzeitige Aufnahme
einer fettreichen Mahlzeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin hatte, kann
Sitagliptin unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
Die Plasma-AUC von Sitagliptin stieg proportional mit der Dosis an. Für die Cmax und die C24 h
wurde keine Dosisproportionalität festgestellt (die Cmax stieg mehr, die C24 h weniger als
dosisproportional an).
Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von
100 mg Sitagliptin an gesunde Probanden beträgt ca. 198 Liter. Der Anteil reversibel an
Plasmaproteine gebundenen Sitagliptins ist gering (38 %).
Biotransformation
Sitagliptin wird vorwiegend unverändert im Urin eliminiert, seine Metabolisierung spielt eine
untergeordnete Rolle. Ca. 79 % von Sitagliptin werden unverändert im Urin ausgeschieden.
Nach einer [14C]markierten oralen Sitagliptin-Dosis wurden ca. 16 % der Radioaktivität als
Metaboliten von Sitagliptin ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden in Spuren gefunden, die
jedoch nicht zu der DPP-4-inhibitorischen Aktivität von Sitagliptin im Plasma beitragen dürften.
In-vitro- Studien wiesen darauf hin, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, das
hauptverantwortliche Enzym für die begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin ist.
In-vitro-Daten zeigten, dass Sitagliptin kein Inhibitor der CYP-Isoenzyme CYP3A4, 2C8, 2C9,
2D6, 1A2, 2C19 oder 2B6 und kein Induktor von CYP3A4 und CYP1A2 ist.
Elimination
Nach Gabe einer [14C]markierten oralen Sitagliptin-Dosis an gesunde Probanden wurden ca. 100 %
der verabreichten Radioaktivität in den Fäzes (13 %) oder im Urin (87 %) innerhalb einer Woche
nach Gabe der Dosis ausgeschieden. Die Halbwertzeit (t½) einer oralen 100-mg-Dosis Sitagliptin
betrug ca. 12,4 Stunden. Sitagliptin akkumuliert kaum bei wiederholter Gabe. Die renale Clearance
betrug ca. 350 ml/min.
16
Sitagliptin wird überwiegend renal mit Hilfe aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden. Sitagliptin
ist beim Menschen ein Substrat für den organischen Anionentransporter-3 (human organic anionic
transporter-3, hOAT-3), der an der renalen Elimination von Sitagliptin beteiligt sein könnte. Die
klinische Bedeutung von hOAT-3 für den Sitagliptin-Transport ist noch unbekannt. Sitagliptin ist
auch ein Substrat des p-Glykoprotein, welches ebenfalls an der Vermittlung der renalen
Elimination von Sitagliptin beteiligt sein könnte. Jedoch verminderte Ciclosporin, ein p-
Glykoprotein-Inhibitor, die renale Clearance von Sitagliptin nicht. Sitagliptin ist kein Substrat für
den OCT-2, OAT-1 oder PEPT-1/2 vermittelten Transport. Sitagliptin hemmte in-vitro bei
therapeutisch relevanten Plasmakonzentrationen weder den OAT-3 (IC50 = 160 μM), noch den p-
Glykoprotein (bis zu 250 μM) vermittelten Transport. In einer klinischen Studie hatte Sitagliptin
eine geringe Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Digoxin, was darauf hinweist, dass
Sitagliptin p-Glykoprotein leicht hemmen könnte.
Besondere Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Sitagliptin war bei gesunden Probanden und Typ-2-Diabetikern im
Allgemeinen ähnlich.
Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde in einer offenen Studie mit einer reduzierten
Einzeldosis von Sitagliptin (50 mg) untersucht. Es wurden Patienten in verschiedenen Stadien der
chronischen Nierenfunktionsstörung mit gesunden Probanden als Kontrolle verglichen. Die Studie
untersuchte Patienten mit leichten, mäßigen und schweren Nierenfunktionsstörungen, sowie
dialysepflichtige Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD). Darüber hinaus
wurden die Auswirkungen der Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin
bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und leichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung
(einschließlich ESRD) mittels populations-pharmakokinetischer Analysen untersucht.
Im Vergleich zu der Kontrollgruppe gesunder Probanden kam es bei Patienten mit leichter
Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 60 bis < 90 ml/min) zu einem ca. 1,2-fachen und bei Patienten mit
mäßiger Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 45 bis < 60 ml/min) zu einem ca. 1,6-fachen Anstieg der
Plasma-AUC von Sitagliptin. Da Anstiege dieser Größenordnung klinisch nicht relevant sind, ist
eine Dosisanpassung bei diesen Patienten nicht erforderlich.
Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 30 bis < 45 ml/min) kam es zu einem
ca. 2-fachen Anstieg, bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min)
einschließlich dialysepflichtiger Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium kam es zu
einem ca. 4-fachen Anstieg der Plasma-AUC von Sitagliptin. Sitagliptin wurde durch Hämodialyse
in geringem Umfang entfernt (13,5 % durch 3-4-stündige Hämodialyse, die 4 Stunden nach
Einnahme begonnen wurde). Um Sitagliptin-Plasmakonzentrationen zu erreichen, die denjenigen
von Patienten mit normaler Nierenfunktion entsprechen, werden für Patienten mit einer GFR < 45
ml/min geringere Dosierungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Leberfunktionsstörung
Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score ≤ 9) benötigen keine
Dosisanpassung. Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit Sitagliptin Ethypharm bei Patienten mit
schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score > 9). Da Sitagliptin jedoch überwiegend renal
eliminiert wird, geht man davon aus, dass eine schwere Leberfunktionsstörung die
Pharmakokinetik von Sitagliptin nicht beeinflussen wird.
Ältere Patienten
Das Alter der Patienten erfordert keine Dosisanpassung. In einer pharmakokinetischen
Populationsanalyse der Phase-I- und Phase-II-Studiendaten hatte Alter keinen klinisch relevanten
Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Bei älteren Personen (65 bis 80 Jahre) waren die
Plasmakonzentrationen von Sitagliptin ca. 19 % höher als bei jüngeren Personen.
17
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Sitagliptin (Einzeldosen von 50 mg, 100 mg und 200 mg) wurde bei
Kindern und Jugendlichen (im Alter von 10 bis 17 Jahren) mit Typ-2-Diabetes mellitus untersucht.
Bei dieser Population war die dosisangepasste AUC von Sitagliptin im Plasma im Vergleich zu
erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus nach Gabe einer 100-mg-Dosis ca. 18 %
niedriger. Aufgrund des flachen Verlaufs der PK/PD-Beziehung zwischen der 50 mg und der 100
mg Dosis wird dieser Unterschied im Vergleich zu erwachsenen Patienten nicht als klinisch
bedeutsam erachtet. Es wurden keine Studien mit Sitagliptin bei Kindern unter 10 Jahren
durchgeführt.
Weitere Patientengruppen
Eine Dosisanpassung nach Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body Mass Index (BMI) ist
nicht erforderlich. Diese Eigenschaften hatten in einer kombinierten Analyse der
pharmakokinetischen Phase-I-Studiendaten und einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der
Phase-I- und Phase-II-Studiendaten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik
von Sitagliptin.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Bei Nagern wurden Zeichen von Leber- und Nierentoxizität beobachtet bei einer systemischen
Expositionsdosis, die dem 58-Fachen der humantherapeutischen Exposition entsprach, wobei die
No-Effect-Dosis (Schwellenwert) dem 19-Fachen der humantherapeutischen Expositionsdosis
entsprach. Bei Ratten wurden Fehlbildungen der Schneidezähne bei der 67-fachen klinischen
Expositionsdosis beobachtet. Die No-Effect-Dosis für diese in einer 14-wöchigen Rattenstudie
erhobenen Befunde entsprach dem 58-Fachen der humantherapeutischen Dosis. Die Relevanz
dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt. Vorübergehende, auf die Behandlung
zurückzuführende, physische Anzeichen, die auf neurotoxische Wirkungen hinweisen, darunter
Atmung mit offenem Maul, vermehrter Speichelfluss, Emesis mit weißem Schaum, Ataxie, Zittern,
verminderte Aktivität und/oder gekrümmte Haltung wurden bei Hunden bei einer Exposition
beobachtet, die der 23-fachen klinischen Expositionsdosis entsprach. Zusätzlich wurde bei
systemischer Exposition, deren Dosis der ca. 23-fachen humantherapeutischen klinischen
Expositionsdosis entsprach, histologisch eine minimale bis geringfügige Degeneration der
Skelettmuskulatur festgestellt. Die No-Effect-Dosis für diese Befunde lag beim 6-Fachen der
humantherapeutischen klinischen Expositionsdosis.
Sitagliptin zeigte in präklinischen Studien keine genotoxischen Wirkungen. Sitagliptin war bei
Mäusen nicht kanzerogen. Bei Ratten kam es zu einem häufigeren Auftreten von Leberadenomen
und -karzinomen bei der ca. 58-fachen humantherapeutischen Expositionsdosis. Da bei Ratten
nachgewiesenermaßen eine hepatotoxische Wirkung mit der Induktion hepatischer Neoplasien
einhergeht, ist diese erhöhte Inzidenz hepatischer Tumore bei Ratten vermutlich ein Sekundäreffekt
der chronischen hepatischen Toxizität in dieser hohen Dosis. Aufgrund der hohen
Sicherheitsspanne (19-Faches bei der entsprechenden No-Effect-Dosis) wird diesen neoplastischen
Veränderungen keine Relevanz beim Menschen zugemessen.
Nach Gabe von Sitagliptin vor und nach der Paarung wurden weder bei männlichen noch bei
weiblichen Ratten unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität festgestellt.
In einer prä-/postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten kam es unter Sitagliptin nicht zu
unerwünschten Wirkungen.
Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten bei Expositionsdosen über dem 29-Fachen der
humantherapeutischen Exposition eine geringfügige, behandlungsbedingte Erhöhung der Inzidenz
fetaler Missbildungen der Rippen (fehlende, unterentwickelte und gewellte Rippen) bei den
Nachkommen der Ratten. Zeichen maternaler Toxizität wurden bei Kaninchen bei
18
Expositionsdosen über dem 29-Fachen der humantherapeutischen Exposition gesehen. Aufgrund
der hohen Sicherheitsspanne legen diese Ergebnisse kein relevantes Risiko für die menschliche
Fortpflanzung nahe. Sitagliptin tritt in erheblichen Mengen in die Muttermilch säugender Ratten
über (Verhältnis Muttermilch/Plasma: 4:1).
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose (E 460)
Calciumhydrogenphosphat (E 341)
Croscarmellose-Natrium (E 468)
Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.) (E 485)
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] (E 572)
Filmüberzug:
50-mg-Tabletten:
Macrogol-Poly(vinylalkohol)-Pfropfcopolymer (E 1209)
Talkum (E 553b)
Titandioxid (E 171)
Glycerolmonocaprylocaprat (Ph.Eur.) (Typ 1) (E 471)
Poly(vinylalkohol) (E 1203)
Eisenoxid gelb (III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
18 Monate
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVdC//Alu-Blisterpackungen zu 28, 56 oder 98 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen
Anforderungen zu beseitigen.
19
7. INHABER DER ZULASSUNG
AS GRINDEKS.
Krustpils iela 53,
Rīga, LV-1057,
Lettland
Tel.: +371 67083205
Fax: +371 67083505
E-Mail: grindeks@grindeks.lv
Mitvertrieb:
ETHYPHARM GmbH
Mittelstraße 5/5a
12529 Schönefeld
Deutschland
8. ZULASSUNGSNUMMER
7003236.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
15.07.2022
10. STAND DER INFORMATION
07/2022

FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Sitagliptin Ethypharm 100 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält Sitagliptinhydrochlorid 1 H2O entsprechend 100 mg Sitagliptin.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Sitagliptin Ethypharm 100 mg Filmtabletten: gelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten mit Prägung
„100“ auf der einen Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite. Die Größe der Tablette
beträgt ungefähr 10,0 mm (Durchmesser).
Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum
Teilen in gleiche Dosen.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ist Sitagliptin Ethypharm indiziert zur
Verbesserung der Blutzuckerkontrolle:
Als Monotherapie:
 bei Patienten, bei denen Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend senken
und für die Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit nicht geeignet ist.
Als orale Zweifachtherapie in Kombination mit:
 Metformin, wenn Diät und Bewegung plus eine Monotherapie mit Metformin den Blutzucker
nicht ausreichend senken.
 einem Sulfonylharnstoff, wenn Diät und Bewegung plus eine Monotherapie mit einem
Sulfonylharnstoff in der höchsten vertragenen Dosis den Blutzucker nicht ausreichend senken
und wenn Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit nicht geeignet ist.
 einem Peroxisomal Proliferator-activated Receptor gamma(PPARγ)-Agonisten (d. h. einem
Thiazolidindion), wenn die Anwendung eines PPARγ-Agonisten angebracht ist und Diät und
Bewegung plus Monotherapie mit einem PPARγ-Agonisten den Blutzucker nicht ausreichend
senken.
2
Als orale Dreifachtherapie in Kombination mit:
 einem Sulfonylharnstoff und Metformin, wenn Diät und Bewegung plus eine Zweifachtherapie
mit diesen Arzneimitteln den Blutzucker nicht ausreichend senken.
 einem PPARγ-Agonisten und Metformin, wenn die Anwendung eines PPARγ-Agonisten
angebracht ist und Diät und Bewegung plus eine Zweifachtherapie mit diesen Arzneimitteln den
Blutzucker nicht ausreichend senken.
Sitagliptin Ethypharm ist auch zusätzlich zu Insulin indiziert (mit oder ohne Metformin), wenn Diät
und Bewegung sowie eine stabile Insulindosis den Blutzucker nicht ausreichend senken.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die Dosis beträgt 100 mg Sitagliptin einmal täglich. Bei Anwendung in Kombination mit
Metformin und/oder einem PPARγ-Agonisten, sollte die Dosis von Metformin und/oder des
PPARγ-Agonisten beibehalten und Sitagliptin Ethypharm gleichzeitig gegeben werden.
Wenn Sitagliptin Ethypharm mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin kombiniert wird, kann
eine niedrigere Dosis des Sulfonylharnstoffs oder Insulins in Betracht gezogen werden, um das
Risiko für Hypoglykämien zu senken (siehe Abschnitt 4.4).
Wird eine Dosis Sitagliptin Ethypharm vergessen, sollte der Patient die Einnahme nachholen,
sobald er sich daran erinnert. Es sollte jedoch keine doppelte Dosis am selben Tag eingenommen
werden.
Spezielle Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Wenn die Einnahme von Sitagliptin in Kombination mit einem anderen Antidiabetikum in Betracht
gezogen wird, sollten die Voraussetzungen für die Einnahme bzw. Anwendung einer solchen
Kombination bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen überprüft werden.
Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] ≥ 60 bis < 90
ml/min) benötigen keine Dosisanpassung.
Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 45 bis < 60 ml/min) benötigen keine
Dosisanpassung.
Für Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 30 bis < 45 ml/min) beträgt die Dosis
von Sitagliptin Ethypharm 50 mg einmal täglich.
Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 15 bis < 30 ml/min) oder einer
Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) (GFR < 15 ml/min) einschließlich derer, die eine Hämooder
Peritonealdialyse benötigen, beträgt die Dosis von Sitagliptin Ethypharm 25 mg einmal
täglich. Das Arzneimittel kann ohne Berücksichtigung der Dialysezeiten gegeben werden.
Da die Dosierung der jeweiligen Nierenfunktion anzupassen ist, wird empfohlen, diese vor der
Einstellung auf Sitagliptin Ethypharm und in regelmäßigen Abständen danach zu untersuchen.
Leberfunktionsstörung
Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung benötigen keine Dosisanpassung.
Sitagliptin Ethypharm wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht
und Vorsicht ist geboten (siehe Abschnitt 5.2).
Da Sitagliptin jedoch vorwiegend renal eliminiert wird, ist nicht zu erwarten, dass die
Pharmakokinetik von Sitagliptin durch eine schwere Leberfunktionsstörung beeinflusst wird.
3
Ältere Patienten
Es ist keine altersabhängige Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Sitagliptin darf bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren aufgrund der
unzureichenden Wirksamkeit nicht angewendet werden. Zurzeit vorliegende Daten werden in den
Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. Sitagliptin wurde bei Kindern unter 10 Jahren nicht
untersucht.
Art der Anwendung
Sitagliptin Ethypharm kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemeine Hinweise
Sitagliptin Ethypharm sollte weder bei Typ-1-Diabetikern noch zur Behandlung der diabetischen
Ketoazidose angewendet werden.
Akute Pankreatitis
Die Anwendung von DPP-4 Inhibitoren wurde mit einem Risiko für die Entwicklung einer akuten
Pankreatitis assoziiert. Die Patienten sollten informiert werden, dass anhaltende starke
Bauchschmerzen das charakteristische Symptom einer akuten Pankreatitis sein können. Nach
Absetzen von Sitagliptin wurde ein Abklingen der Pankreatitis beobachtet (mit oder ohne
supportive Behandlung), aber es wurde auch über sehr seltene schwerwiegende Fälle
nekrotisierender oder hämorrhagischer Pankreatitis und/oder Todesfälle berichtet. Bei Verdacht auf
eine Pankreatitis sind Sitagliptin Ethypharm sowie andere potenziell eine Pankreatitis
verursachende Arzneimittel abzusetzen; im Falle der Bestätigung einer akuten Pankreatitis, ist die
Therapie mit Sitagliptin Ethypharm nicht wieder aufzunehmen. Bei Patienten mit einer Pankreatitis
in der Krankengeschichte ist Vorsicht geboten.
Hypoglykämien bei Kombination mit anderen Antidiabetika
In klinischen Studien zu Sitagliptin als Monotherapie und als Teil einer Kombinationstherapie mit
Arzneimitteln, von denen es nicht bekannt ist, dass sie zu Hypoglykämien führen (d.h. Metformin
und/oder ein PPARγ-Agonist) war die Häufigkeit der unter Sitagliptin berichteten Hypoglykämien
ähnlich der unter Placebo. Hypoglykämien wurden beobachtet, wenn Sitagliptin in Kombination
mit Insulin oder einem Sulfonylharnstoff angewendet wurde. Daher kann eine niedrigere Dosierung
des Sulfonylharnstoffs oder Insulins in Betracht gezogen werden, um das Risiko für
Hypoglykämien zu senken (siehe Abschnitt 4.2).
Nierenfunktionsstörung
Sitagliptin wird renal eliminiert. Um Plasmakonzentrationen von Sitagliptin zu erreichen, die
denjenigen von Patienten mit normaler Nierenfunktion entsprechen, werden für Patienten mit einer
GFR < 45 ml/min sowie für Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, die Hämo- oder
Peritonealdialyse benötigen, geringere Dosierungen empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Wenn die Einnahme von Sitagliptin in Kombination mit einem anderen Antidiabetikum in Betracht
gezogen wird, sollten die Voraussetzungen für die Einnahme bzw. Anwendung einer solchen
Kombination bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen überprüft werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen
4
Nach Markteinführung wurde bei Patienten unter Sitagliptin über schwerwiegende
Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Diese Reaktionen schließen Anaphylaxie, Angioödem
und exfoliative Hauterscheinungen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom mit ein. Das
Auftreten dieser Reaktionen erfolgte innerhalb der ersten drei Monate nach Beginn der
Behandlung, einigen Berichten zufolge nach der ersten Dosis. Falls ein Verdacht auf eine
Überempfindlichkeitsreaktion besteht, ist Sitagliptin Ethypharm abzusetzen. Andere mögliche
Ursachen für das Ereignis sind abzuklären und eine alternative Diabetesbehandlung ist einzuleiten.
Bullöses Pemphigoid
Nach Markteinführung wurde bei Patienten unter DPP–4-Inhibitoren einschließlich Sitagliptin
über das Auftreten eines bullösen Pemphigoids berichtet. Falls ein Verdacht auf bullöses
Pemphigoid besteht, ist Sitagliptin Ethypharm abzusetzen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu
„natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wirkung anderer Arzneimittel auf Sitagliptin
Die nachstehend beschriebenen klinischen Daten legen nahe, dass die Wahrscheinlichkeit von
klinisch relevanten Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel gering
ist.
In-vitro-Studien wiesen darauf hin, dass primär das Enzym CYP3A4, unter Beteiligung von
CYP2C8, für die begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin verantwortlich ist. Bei Patienten mit
normaler Nierenfunktion spielt die Metabolisierung, einschließlich der über CYP3A4, nur eine
geringe Rolle für die Clearance von Sitagliptin. Die Metabolisierung könnte jedoch bei schwerer
Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) eine wichtigere Rolle
bei der Ausscheidung von Sitagliptin spielen. Daher ist es möglich, dass potente CYP3A4-
Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Clarithromycin) die Pharmakokinetik von
Sitagliptin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im
Endstadium verändern. Der Einfluss potenter CYP3A4-Inhibitoren bei Nierenfunktionsstörungen
wurde bisher nicht im Rahmen einer klinischen Studie untersucht.
In-vitro-Studien zum Transport zeigten, dass Sitagliptin ein Substrat für p-Glykoprotein und den
organischen Anionentransporter-3 (OAT-3) ist. Der Transport von Sitagliptin über OAT-3 wurde
in-vitro durch Probenecid gehemmt, wobei das Risiko klinisch relevanter Wechselwirkungen
jedoch als gering eingeschätzt wird. Die gleichzeitige Anwendung mit OAT-3-Inhibitoren wurde
bisher nicht in-vivo untersucht.
Metformin: Die gemeinsame Anwendung mehrfacher, zweimal täglicher Dosen von 1.000 mg
Metformin mit 50 mg Sitagliptin führte bei Typ-2-Diabetikern nicht zu relevanten Veränderungen
der Pharmakokinetik von Sitagliptin.
Ciclosporin: Eine Studie untersuchte die Wirkung von Ciclosporin, einem starken P-Glykoprotein-
Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Die gemeinsame Anwendung einer oralen
Einzeldosis von 100 mg Sitagliptin und einer oralen Einzeldosis von 600 mg Ciclosporin
vergrößerte die AUC von Sitagliptin um ca. 29 % und seine Cmax um ca. 68 %. Diesen
Veränderungen der Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde keine klinische Relevanz beigemessen.
Die renale
Clearance von Sitagliptin wurde nicht in relevantem Ausmaß beeinflusst. Daher sollten mit anderen
P-Glykoprotein-Inhibitoren keine relevanten Wechselwirkungen zu erwarten sein.
Die Wirkung von Sitagliptin auf andere Arzneimittel
Digoxin: Sitagliptin hatte eine geringe Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Digoxin. Nach
der Gabe von 0,25 mg Digoxin mit 100 mg Sitagliptin pro Tag über 10 Tage erhöhte sich die
5
Plasma- AUC von Digoxin um durchschnittlich 11 %, die Plasma-Cmax stieg um durchschnittlich
18 %. Für Digoxin wird keine Dosisanpassung empfohlen. Patienten mit einem Risiko für eine
Digoxin- Toxizität sollten jedoch unter einer gemeinsamen Behandlung mit Sitagliptin und
Digoxin entsprechend überwacht werden.
In-vitro-Daten legen nahe, dass Sitagliptin CYP450-Isoenzyme weder hemmt noch induziert.
Sitagliptin hatte in klinischen Studien keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von
Metformin, Glibenclamid, Simvastatin, Rosiglitazon, Warfarin oder oralen Kontrazeptiva, was invivo
zeigt, dass Sitagliptin eine geringe Neigung zu Wechselwirkungen mit Substraten von
CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 und organischen Kationentransportern (organic cationic transporter,
OCT) hat.
Sitagliptin könnte in-vivo ein schwacher Inhibitor von p-Glykoprotein sein.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Sitagliptin bei schwangeren Frauen vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen gezeigt (siehe
Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist unbekannt. Aufgrund der fehlenden
Humandaten sollte Sitagliptin Ethypharm während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin in die menschliche Muttermilch übergeht. In tierexperimentellen
Studien wurde gezeigt, dass Sitagliptin in die Muttermilch übergeht. Daher sollte Sitagliptin
Ethypharm während der Stillzeit nicht eingenommen werden.
Fertilität
Daten aus tierexperimentellen Studien legen keine schädlichen Auswirkungen einer Behandlung
mit Sitagliptin auf die männliche und weibliche Fertilität nahe. Vergleichbare Daten beim
Menschen liegen nicht vor.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Sitagliptin Ethypharm hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die
Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch sollte man bei
Fahrtätigkeit oder beim Bedienen von Maschinen beachten, dass über Schwindel und Schläfrigkeit
berichtet wurde.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei Einnahme von Sitagliptin Ethypharm in
Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin ein Risiko für eine Hypoglykämie besteht.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Es wurden schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Pankreatitis und
Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Hypoglykämien wurden in der Kombination mit
Sulfonylharnstoffen (4,7 %–13,8 %) und Insulin (9,6 %) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen sind nachstehend (Tabelle 1) nach Systemorganklassen und Häufigkeit
aufgeführt. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben
zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100),
selten (≥ 1/10.000,
6
< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren
Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 1: Die Häufigkeit der Nebenwirkungen einer Sitagliptin Monotherapie aus
placebokontrollierten klinischen Studien und nach Markteinführung
Nebenwirkung Häufigkeit der Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Thrombozytopenie Selten
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich
anaphylaktischer Reaktionen*,†
Häufigkeit nicht bekannt
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Hypoglykämie† Häufig
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen Häufig
Schwindel Gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Interstitielle Lungenkrankheit* Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Obstipation Gelegentlich
Erbrechen* Häufigkeit nicht bekannt
Akute Pankreatitis*,†,‡ Häufigkeit nicht bekannt
Letale und nicht letale hämorrhagische und
nekrotisierende Pankreatitis*,†
Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Pruritus* Gelegentlich
Angioödem*,† Häufigkeit nicht bekannt
Hautausschlag*,† Häufigkeit nicht bekannt
Urtikaria*,† Häufigkeit nicht bekannt
Kutane Vaskulitis*,† Häufigkeit nicht bekannt
Exfoliative Hauterkrankungen einschließlich
Stevens-Johnson-Syndrom*,†
Häufigkeit nicht bekannt
Bullöses Pemphigoid* Häufigkeit nicht bekannt
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Arthralgie* Häufigkeit nicht bekannt
Myalgie* Häufigkeit nicht bekannt
Rückenschmerzen* Häufigkeit nicht bekannt
Arthropathie* Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nierenfunktionsstörungen* Häufigkeit nicht bekannt
Akutes Nierenversagen* Häufigkeit nicht bekannt
* Nach Markteinführung identifizierte Nebenwirkungen.
† Siehe Abschnitt 4.4.
‡ Siehe unten: TECOS Kardiovaskuläre Sicherheitsstudie.
7
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Zusätzlich zu den oben beschriebenen arzneimittelbedingten Nebenwirkungen wurden
Nebenwirkungen ungeachtet eines Kausalzusammenhangs mit der Medikation berichtet, wie
beispielsweise Infektionen der oberen Atemwege und Nasopharyngitis. Diese traten bei mindestens
5 % der Patienten auf und waren bei Patienten unter Sitagliptin häufiger.
Weitere Nebenwirkungen, die ungeachtet eines Kausalzusammenhangs mit der Medikation
berichtet wurden, wie beispielsweise Osteoarthrose und Schmerzen in den Gliedmaßen, traten bei
Patienten unter Sitagliptin zwar häufiger auf, (mit einer Inzidenz von > 0,5 % häufiger unter
Sitagliptin als in der Kontrollgruppe) blieben aber unter der 5 % Schwelle.
Einige Nebenwirkungen wurden häufiger in Studien über die Anwendung von Sitagliptin in
Kombination mit anderen Antidiabetika beobachtet als in Studien über die Anwendung von
Sitagliptin in Monotherapie. Dazu gehörten beispielsweise Hypoglykämien (sehr häufig in
Kombination mit Sulfonylharnstoffen und Metformin), Influenza (häufig zusammen mit Insulin
[mit oder ohne Metformin]), Übelkeit und Erbrechen (häufig zusammen mit Metformin), Flatulenz
(häufig zusammen mit Metformin oder Pioglitazon), Obstipation (häufig in Kombination mit
Sulfonylharnstoffen und Metformin), periphere Ödeme (häufig zusammen mit Pioglitazon oder der
Kombination von Pioglitazon und Metformin), Somnolenz und Diarrhö (gelegentlich in
Kombination mit Metformin) sowie Mundtrockenheit (gelegentlich mit Insulin [mit oder ohne
Metformin]).
Kinder und Jugendliche
In klinischen Studien mit Sitagliptin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren
mit Typ-2-Diabetes mellitus war das Nebenwirkungsprofil mit dem bei erwachsenen Patienten
beobachteten Nebenwirkungsprofil vergleichbar.
TECOS Kardiovaskuläre Sicherheitsstudie
Die Studie zur Untersuchung kardiovaskulärer Endpunkte unter Sitagliptin (TECOS, Trial
Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) schloss in der „Intention-to-Treat
Population“ 7.332 Patienten, die mit Sitagliptin 100 mg pro Tag behandelt wurden (oder 50 mg pro
Tag, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn bei ≥ 30 und < 50
ml/min/1,73 m2 lag) sowie 7.339 Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, ein. Beide
Behandlungen wurden zusätzlich zu einer Standardversorgung, die hinsichtlich HbA1c-Zielwert
und kardiovaskulärer (CV) Risikofaktoren den lokalen Therapierichtlinien angepasst war, gegeben.
Die Gesamtinzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war bei den Patienten unter Sitagliptin und
den Patienten unter Placebo ähnlich.
In der „Intention-to-Treat Population“ betrug die Inzidenz schwerer Hypoglykämien bei den
Patienten, die bei Studieneinschluss Insulin und/oder Sulfonylharnstoff erhielten 2,7 % unter
Behandlung mit Sitagliptin und 2,5 % unter Behandlung mit Placebo. Bei den Patienten, die bei
Studieneinschluss weder Insulin noch Sulfonylharnstoff erhielten, betrug die Inzidenz schwerer
Hypoglykämien 1,0 % unter Behandlung mit Sitagliptin und 0,7 % unter Behandlung mit Placebo.
Die Inzidenz medizinisch bestätigter Ereignisse von Pankreatitis betrug 0,3 % unter Behandlung
mit Sitagliptin und 0,2 % bei Patienten unter Placebo.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.
Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des
Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung
dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-
Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis
zu 800 mg Sitagliptin gegeben. Minimale QTc-Verlängerungen, die nicht als klinisch relevant
8
erachtet wurden, wurden in einer Studie unter einer Dosis von 800 mg Sitagliptin beobachtet. Es
gibt keine Erfahrungen mit Dosen über 800 mg aus klinischen Studien. In Phase-I-Studien mit
multiplen Dosen wurden keine dosisabhängigen klinischen Nebenwirkungen unter Dosen von bis
zu 600 mg pro Tag über Zeiträume bis zu 10 Tagen und 400 mg pro Tag über Zeiträume bis zu 28
Tagen unter Sitagliptin beobachtet.
Im Fall einer Überdosierung sollten die üblichen, supportiven Maßnahmen ergriffen werden, z. B.
nicht resorbierte Substanz aus dem Gastrointestinaltrakt entfernen, den Patienten klinisch
überwachen (einschließlich der Erstellung eines EKGs) und evtl. erforderliche unterstützende
Behandlungen einleiten.
Sitagliptin ist in geringem Umfang dialysierbar. In klinischen Studien wurden ca. 13,5 % einer
Dosis während einer 3-4-stündigen Hämodialyse entfernt. Eine verlängerte Dialyse kann in
Betracht gezogen werden, wenn dies klinisch angebracht ist. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin
durch Peritonealdialyse zu entfernen ist.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Dipeptidyl-Peptidase-4-(DPP-4)-Inhibitoren,
ATC- Code: A10BH01.
Wirkmechanismus
Sitagliptin Ethypharm gehört zu einer Substanzklasse oraler Antidiabetika, den sog. Dipeptidyl-
Peptidase-4
(DPP-4)-Inhibitoren, welche die Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetikern wahrscheinlich
dadurch verbessern, indem sie die Spiegel der aktiven Inkretinhormone anheben. Inkretinhormone,
wie das Glucagon-like-Peptide-1 (GLP-1) und das Glucose-dependent insulinotropic Polypeptide
(GIP), werden vom Darm über den Tag hinweg in die Blutbahn freigesetzt, und ihre Spiegel
steigen als Reaktion auf eine Mahlzeit an. Die Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das bei
der physiologischen Regulation der Glukosehomöostase eine Rolle spielt. Wenn die
Blutglukosekonzentrationen normal oder erhöht sind, erhöhen GLP-1 und GIP die Insulinsynthese
und -freisetzung aus den Beta-Zellen des Pankreas über intrazelluläre Signalwege unter Beteiligung
von cyclo-AMP. In Tiermodellen zu Typ-2-Diabetes zeigte die Behandlung mit GLP-1 oder mit
DPP-4-Inhibitoren eine Verbesserung der Sensibilität der Beta-Zellen gegenüber Glukose und regte
die Insulinsynthese und –freisetzung an. Bei höheren Insulinspiegeln wird die Glukoseaufnahme in
das Gewebe verstärkt. Zusätzlich senkt GLP-1 die Glucagonfreisetzung aus den Alpha-Zellen des
Pankreas. Verringerte Glucagonkonzentrationen führen zusammen mit erhöhten Insulinspiegeln zu
einer verminderten hepatischen Glukoseproduktion. Dies führt zur Senkung der
Blutglukosespiegel.
Die Wirkungen von GLP-1 und GIP sind glukoseabhängig, so dass bei niedrigen
Blutglukosespiegeln weder eine Stimulation der Insulinfreisetzung noch die Unterdrückung der
Glucagonfreisetzung durch GLP-1 beobachtet werden. Sowohl für GLP-1 als auch GIP gilt, dass
bei Glukoseanstieg über den Normalwert die Insulinfreisetzung verstärkt angeregt wird. GLP-1
beeinträchtigt zudem die normale Glucagonreaktion auf Hypoglykämien nicht. Die Aktivität von
GLP-1 und GIP wird durch das Enzym DPP-4 begrenzt, welches die Inkretine rasch zu inaktiven
Produkten abbaut. Sitagliptin verhindert den durch DPP-4 bedingten Abbau der Inkretine und
erhöht somit die Plasmakonzentrationen der aktiven Formen von GLP-1 und GIP. Indem
Sitagliptin die Spiegel aktiver Inkretine erhöht, steigert es die Insulinfreisetzung und senkt die
Glucagonspiegel jeweils glukoseabhängig. Bei Typ-2-Diabetikern mit Hyperglykämie führen diese
Veränderungen der Insulin- und Glucagonspiegel zu einer Reduzierung des Hämoglobin A1c
(HbA1c) und niedrigeren Nüchtern- und postprandialen Blutzuckerwerten. Der glukoseabhängige
Wirkmechanismus von Sitagliptin unterscheidet sich von dem der Sulfonylharnstoffe, welche auch
bei niedrigen Glukosespiegeln die Insulinfreisetzung erhöhen, was bei Typ-2-Diabetikern und
gesunden Personen zu Hypoglykämien führen kann.
9
Sitagliptin ist ein potenter und hoch selektiver Inhibitor des DPP-4-Enzyms und hemmt in
therapeutischen Konzentrationen nicht die eng verwandten Enzyme DPP-8 oder DPP-9.
In einer zweitägigen Studie mit gesunden Probanden erhöhte Sitagliptin allein die aktiven GLP-1-
Konzentrationen, während Metformin allein die aktiven und Gesamt-GLP-1-Konzentrationen in
ähnlichem Ausmaß erhöhte. Die Koadministration von Sitagliptin und Metformin hatte eine
additive Wirkung auf die aktiven GLP-1-Konzentrationen. Sitagliptin erhöhte die aktiven GLPKonzentrationen,
nicht aber Metformin.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Insgesamt verbesserte Sitagliptin die Blutzuckerkontrolle, wenn es als Monotherapie oder in einer
Kombinationsbehandlung bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus angewendet
wurde (siehe Tabelle 2).
Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Monotherapie mit Sitagliptin wurden zwei
Studien durchgeführt. Die Behandlung mit Sitagliptin in einer Dosis von 100 mg einmal täglich als
Monotherapie führte in zwei Studien, einer 18-wöchigen und einer 24-wöchigen, zu signifikanten
Verbesserungen des HbA1c, der Nüchternblutzuckerwerte (FPG [fasting plasma glucose]) und
postprandialen Blutzuckerwerte (2 Stunden PPG [post-prandial glucose]) im Vergleich zu Placebo.
Verbesserungen der Surrogatmarker der Beta-Zell-Funktion, darunter HOMA-β (homeostatic
model assessment-β), Proinsulin/Insulin-Verhältnis und Messungen der Sensibilität der Beta-Zellen
auf Basis des häufig erhobenen Glukose-Toleranztests, wurden beobachtet. Bei den Patienten unter
Sitagliptin wurden Hypoglykämien in ähnlicher Häufigkeit wie unter Placebo beobachtet. In keiner
der Studien erhöhte sich das Körpergewicht unter Sitagliptin im Vergleich zu Studienbeginn, und
im Vergleich zu einer geringen Gewichtsabnahme unter Placebo.
In zwei 24-wöchigen Studien mit Sitagliptin als Add-on-Therapie, in einer Studie in Kombination
mit Metformin und der anderen Studie in Kombination mit Pioglitazon, führte Sitagliptin 100 mg
einmal täglich im Vergleich zu Placebo zu signifikanten Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle.
Die Veränderung des Körpergewichts im Vergleich zum Ausgangswert bei den Patienten unter
Sitagliptin entsprach der bei den Patienten unter Placebo. In diesen Studien wurden ähnliche
Häufigkeiten von Hypoglykämien für Patienten unter Sitagliptin wie unter Placebo berichtet.
Das Design einer 24-wöchigen placebokontrollierten Studie diente der Bewertung der Wirksamkeit
und Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) in Verbindung mit Glimepirid allein oder
mit Glimepirid in Kombination mit Metformin. Die zusätzliche Gabe von Sitagliptin zu Glimepirid
oder zu Glimepirid mit Metformin führte zu signifikanten Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle.
Bei den Patienten unter Sitagliptin kam es zu einer leichten Gewichtszunahme im Vergleich zu den
Patienten unter Placebo.
Das Design einer 26-wöchigen placebokontrollierten Studie diente der Bewertung der Wirksamkeit
und Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) in Verbindung mit der Kombination
Pioglitazon und Metformin. Die zusätzliche Gabe von Sitagliptin zu Pioglitazon und Metformin
führte zu signifikanten Verbesserungen der glykämischen Parameter. Bei den Patienten unter
Sitagliptin kam es zu ähnlichen Veränderungen des Ausgangsgewichts wie unter Placebo. Die
Inzidenz von Hypoglykämien bei den Patienten unter Sitagliptin war ebenfalls der unter Placebo
ähnlich.
Eine 24-wöchige placebokontrollierte Studie wurde konzipiert, um die Wirksamkeit und Sicherheit
von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) zusätzlich zu Insulin (eine stabile Dosis über mindestens 10
Wochen) mit oder ohne Metformin (mindestens 1.500 mg) zu bewerten. Bei Patienten, die
Mischinsulin erhielten, betrug die mittlere Tagesdosis 70,9 I.E./Tag. Bei Patienten, die intermediär
oder langwirkendes Insulin erhielten, betrug die mittlere Tagesdosis 44,3 I.E./Tag. Die Gabe von
Sitagliptin zusätzlich zu Insulin führte zu signifikanten Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle. Es
kam in keiner der beiden Gruppen zu nennenswerten Gewichtsveränderungen im Vergleich zum
Ausgangswert.
10
In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten, faktoriellen Studie zur initialen Kombinationstherapie
mit Sitagliptin und Metformin wurden unter 50 mg Sitagliptin zweimal täglich in Kombination mit
Metformin (500 mg oder 1.000 mg zweimal täglich) signifikante Verbesserungen der Parameter
der Blutzuckerkontrolle im Vergleich zur jeweiligen Monotherapie beobachtet. Die
Gewichtsabnahme unter der Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin war vergleichbar
der unter Metformin allein oder unter Placebo; bei den Patienten unter Sitagliptin allein blieb das
Gewicht unverändert.
Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in allen Behandlungsgruppen ähnlich.
Tabelle 2: HbA1c-Werte in placebokontrollierten Monotherapie- und Kombinationstherapie-
Studien*
Studie
Mittlerer
Ausgangswert
des HbA1c
(%)
Mittlere
Veränderung des
HbA1c (%) vom
Ausgangswert †
Placebo-korrigierte
mittlere Veränderung
des HbA1c (%)†
(95% KI)
Monotherapie-Studien
Sitagliptin 100 mg einmal täglich§
(n=193)
8,0 -0,5 -0,6‡
(-0,8, -0,4)
Sitagliptin 100 mg einmal täglich||
(n=229)
8,0 -0,6 -0,8‡
(-1,0, -0,6)
Kombinationstherapie-Studien
Sitagliptin 100 mg einmal täglich
zusätzlich zu einer laufenden
Metformin-Therapie||
(n=453)
8,0
-0,7
-0,7‡
(-0,8, -0,5)
Sitagliptin 100 mg einmal täglich
zusätzlich zu einer laufenden
Pioglitazon-Therapie||
(n=163)
8,1
-0,9
-0,7‡
(-0,9, -0,5)
Sitagliptin 100 mg einmal täglich
zusätzlich zu einer laufenden
Glimepirid-Therapie||
(n=102)
8,4
-0,3
-0,6‡
(-0,8, -0,3)
Sitagliptin 100 mg einmal täglich
zusätzlich zu einer laufenden
Therapie mit Glimepirid +
Metformin||
(n=115)
8,3
-0,6
-0,9‡
(-1,1, -0,7)
Sitagliptin 100 mg einmal täglich
zusätzlich zu einer laufenden
Therapie mit Pioglitazon +
Metformin#
(n=152)
8,8
-1,2
-0,7‡
(-1,0, -0,5)
Initialtherapie (zweimal täglich) ||:
Sitagliptin 50 mg + Metformin 500
mg
(n=183)
8,8
-1,4
-1,6‡
(-1,8, -1,3)
Initialtherapie (zweimal täglich) ||:
Sitagliptin 50 mg + Metformin 1000
mg
(n=178)
8,8
-1,9
-2,1‡
(-2,3, -1,8)
11
Sitagliptin 100 mg einmal täglich
zusätzlich zu einer laufenden
Insulintherapie (+/- Metformin) ||:
(n=305)
8,7
-0,6¶
-0,6‡,¶
(-0,7, -0,4)
* Population aller behandelten Patienten (eine Intent-to-treat Analyse).
† Die Mittelwerte wurden anhand vorheriger antidiabetischer Therapie und Ausgangswerten
adjustiert.
‡ p < 0,001 im Vergleich zu Placebo oder zu Placebo + Kombinationsbehandlung.
§ HbA1c (%) in Woche 18.
|| HbA1c (%) in Woche 24
# HbA1c (%) in Woche 26.
¶ Least Square Mean = Mittelwerte, adjustiert für die Einnahme von Metformin bei Visite 1
(ja/nein), der Insulin-Anwendung bei Visite 1 (Mischinsulin vs. ungemischtes Insulin intermediär
oder langwirkend) und Ausgangswerten. Der Interaktionstest, stratifiziert nach der Behandlung
(Metformin- und Insulin-Anwendung), war nicht signifikant (p > 0,10).
Das Design einer 24-wöchigen aktiv-kontrollierten (Kontrollsubstanz Metformin) Studie diente der
Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit von 100 mg Sitagliptin einmal täglich (n=528) im
Vergleich zu Metformin (n=522) bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle durch Diät
und Bewegung, die keine antihyperglykämische Therapie erhielten (mindestens 4 Monate ohne
Therapie). Die mittlere Dosis von Metformin betrug ca. 1.900 mg pro Tag. Die Senkungen des
HbA1c- Wertes vom Ausgangswert 7,2 % betrugen -0,43 % unter Sitagliptin und -0,57 % unter
Metformin (nach per-Protokollanalyse). Die Gesamthäufigkeit der gastrointestinalen
Nebenwirkungen, die dem Arzneimittel zugeschrieben wurden, betrug 2,7 % bei Patienten unter
Sitagliptin im Vergleich zu
12,6 % bei Patienten unter Metformin. Die Hypoglykämiehäufigkeit war in den
Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich (Sitagliptin 1,3 %, Metformin 1,9 %). Das
Körpergewicht sank im Vergleich zu den Ausgangswerten in beiden Gruppen (Sitagliptin -0,6 kg,
Metformin -1,9 kg).
In einer Vergleichsstudie zu Wirksamkeit und Sicherheit einer zusätzlichen Gabe von 100 mg
Sitagliptin einmal täglich oder von Glipizid (einem Sulfonylharnstoff) bei Patienten mit
unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metforminmonotherapie erzielte Sitagliptin ähnliche
Ergebnisse wie Glipizid in der Senkung des HbA1c-Wertes. Die durchschnittliche Glipiziddosis
der Vergleichsgruppe betrug 10 mg/Tag, wobei ca. 40 % der Patienten eine Glipiziddosis von ≤ 5
mg/Tag während der Studie benötigten. Jedoch brachen mehr Patienten unter Sitagliptin aufgrund
mangelnder
Wirksamkeit ab als unter Glipizid. Bei den mit Sitagliptin behandelten Patienten kam es zu einer
signifikanten Gewichtsabnahme ab Studienbeginn, während es bei den mit Glipizid behandelten
Patienten zu einer signifikanten Gewichtszunahme kam (-1,5 kg vs. +1,1 kg). In dieser Studie
verbesserte sich das Verhältnis von Proinsulin zu Insulin, einem Marker für die Effizienz der
Insulinsynthese und -freisetzung, unter der Behandlung mit Sitagliptin, verschlechterte sich aber
unter der Behandlung mit Glipizid. Die Häufigkeit von Patienten mit Hypoglykämien war in der
Sitagliptin- Gruppe (4,9 %) signifikant geringer als in der Glipizid-Gruppe (32,0 %).
Zur Untersuchung der insulinsparenden Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin (100 mg
einmal täglich) als Zugabe zu Insulin glargin mit oder ohne Metformin (mindestens 1.500 mg)
während einer Intensivierung der Insulinbehandlung wurde eine 24-wöchige placebokontrollierte
Studie mit 660 Patienten angelegt. Der HbA1c-Ausgangswert lag bei 8,74 % und die
Insulinausgangsdosis bei 37 IU/Tag. Die Patienten wurden angewiesen ihre Insulin glargin Dosis
entsprechend ihrer Nüchternblutglukosewerte (Blutglukosebestimmung nach Stich in die
Fingerbeere) zu titrieren.
In Woche 24 wurde die tägliche Insulindosis bei Patienten unter Sitagliptin um 19 IU/Tag und bei
Patienten unter Placebo um 24 IU/Tag erhöht. Die Reduktion des HbA1c bei Patienten unter
Sitagliptin und Insulin (mit oder ohne Metformin) betrug -1,31 % im Vergleich zu -0,87 % bei
Patienten unter Placebo und Insulin (mit oder ohne Metformin), was einer Differenz von -0,45 %
[95 % KI: -0,60; -0,29] entsprach. Die Inzidenz von Hypoglykämien betrug 25,2 % bei Patienten
12
unter Sitagliptin und Insulin (mit oder ohne Metformin) und 36,8 % bei Patienten unter Placebo
und Insulin (mit oder ohne Metformin). Der Unterschied kam hauptsächlich durch den höheren
Prozentsatz von Patienten mit drei oder mehr Hypoglykämie-Episoden (9,4 % vs. 19,1 %) in der
Placebogruppe zustande. Es gab keinen Unterschied in der Inzidenz schwerer Hypoglykämien.
Eine Studie, die mit Patienten mit moderater bis schwerer Nierenfunktionsstörung durchgeführt
wurde, diente zum Vergleich von Sitagliptin in Dosierungen von 25 oder 50 mg einmal täglich mit
Glipizid in Dosierungen von 2,5 bis 20 mg/Tag. Diese Studie schloss 423 Patienten mit chronischer
Nierenfunktionsstörung ein (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 50 ml/min).
Nach 54 Wochen ergab sich unter Sitagliptin eine mittlere Reduktion des HbA1c-Wertes von -0,76
% und unter Glipizid eine mittlere Reduktion von -0,64 % vom Ausgangswert (Per-Protokoll-
Analyse). In dieser Studie entsprachen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Sitagliptin in
Dosierungen von 25 oder 50 mg einmal täglich im Allgemeinen dem in anderen
Monotherapiestudien bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachteten Wirksamkeits- und
Sicherheitsprofil. Die Häufigkeit von Hypoglykämien in der Gruppe unter Sitagliptin war
signifikant niedriger (6,2 %) als in der Gruppe unter Glipizid (17,0 %). Zwischen den Gruppen
ergab sich auch bezüglich der Änderung des Körpergewichts vom Ausgangswert eine signifikante
Differenz (Sitagliptin -0,6 kg; Glipizid +1,2 kg).
In einer anderen Studie mit 129 dialysepflichtigen Patienten mit Nierenfunktionsstörung im
Endstadium (ESRD) wurde 25 mg Sitagliptin einmal täglich mit 2,5 bis 20 mg/Tag Glipizid
verglichen.
Nach 54 Wochen ergab sich unter Sitagliptin eine mittlere Reduktion des HbA1c-Wertes von -0,72
% und unter Glipizid eine mittlere Reduktion von -0,87 % vom Ausgangswert.
In dieser Studie entsprachen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von 25 mg Sitagliptin einmal
täglich im Allgemeinen dem in anderen Monotherapiestudien bei Patienten mit normaler
Nierenfunktion beobachteten Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil. Die Häufigkeit von
Hypoglykämien war zwischen beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich
(Sitagliptin 6,3 %; Glipizid 10,8 %).
Eine weitere Studie mit 91 Patienten mit Diabetes Typ 2 und chronischer Nierenfunktionsstörung
(Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) zeigte, dass die Sicherheit und die Verträglichkeit einer
Behandlung mit 25 oder 50 mg Sitagliptin einmal täglich im Allgemeinen der Sicherheit und
Verträglichkeit einer Behandlung mit Placebo vergleichbar war. Darüber hinaus ähnelten nach 12
Wochen die durchschnittlichen Absenkungen der HbA1c-Werte (Sitagliptin -0,59 %; Placebo -0,18
%) und der Nüchtern-Blutglukosekonzentration (FPG) (Sitagliptin -25,5 mg/dl; Placebo -3,0 mg/dl)
den Werten, die in anderen Monotherapiestudien bei Patienten mit normaler Nierenfunktion
beobachtet wurden (siehe Abschnitt 5.2).
Die TECOS-Studie war eine randomisierte Studie mit 14.671 Patienten in der „Intention-to treat
Population“ mit einem HbA1c-Wert von ≥ 6,5 bis 8,0 % und manifester kardiovaskulärer
Erkrankung, die zusätzlich zur Standardversorgung, die hinsichtlich HbA1c-Zielwert und
kardiovaskulärer
Risikofaktoren den lokalen Therapierichtlinien angepasst war, entweder mit Sitagliptin 100 mg pro
Tag (7.332 Patienten) (oder 50 mg pro Tag, falls die eGFR zu Studienbeginn bei ≥ 30 und < 50
ml/min/1,73 m2 lag) oder mit Placebo (7.339 Patienten) behandelt wurden. Patienten mit einer
eGFR von < 30 ml/min/1,73 m2 wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Die Studienpopulation
schloss 2.004 Patienten ≥ 75 Jahre und 3.324 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
(eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) ein.
Im Verlauf der Studie betrug die geschätzte mittlere Gesamtdifferenz (SD, Standardabweichung)
der HbA1c-Werte zwischen der Sitagliptin- und der Placebogruppe 0,29 % (0,01), 95 % KI (-0,32;
-0,27); p < 0,001.
Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt setzte sich zusammen aus erstmaligem Auftreten von
kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder
Krankenhauseinweisung aufgrund instabiler Angina pectoris. Sekundäre kardiovaskuläre
Endpunkte umfassten das erstmalige Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem
13
Myokardinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall; das erstmalige Auftreten eines der Einzel-
Komponenten des primären kombinierten Endpunktes; Mortalität jeglicher Ursache und
Krankenhauseinweisung aufgrund von Herzinsuffizienz.
Nach einem medianen Follow-up von 3 Jahren zeigte sich, dass bei Patienten mit Typ-2-Diabetes
die Gabe von Sitagliptin zusätzlich zur üblichen Standardversorgung das Risiko schwerer
kardiovaskulärer Ereignisse oder das Risiko einer Krankenhauseinweisung aufgrund von
Herzinsuffizienz im Vergleich zur üblichen Standardversorgung ohne Gabe von Sitagliptin nicht
erhöhte (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Inzidenzraten der kombinierten kardiovaskulären Endpunkte sowie wesentlicher
sekundärer Endpunkte
Sitagliptin 100 mg Placebo
n (%) Inzidenzrate
pro 100
Patientenjahre*
n (%) Inzidenzrate
pro 100
Patientenjahre*
Hazard
Ratio
(95 % KI)
p-
Wert†
Analyse der Intention-to-Treat Population
Anzahl der Patienten 7.332 7.339
Primärer kombinierter Endpunkt
(Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher
Myokardinfarkt, nicht-tödlicher
Schlaganfall oder
Krankenhauseinweisung aufgrund
instabiler Angina pectoris)
839
(11,4)
4,1 851
(11,6)
4,2 0,98
(0,89–1,08)
< 0,001
Sekundärer kombinierter Endpunkt
(Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher
Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher
Schlaganfall)
745
(10,2)
3,6 746
(10,2)
3,6 0,99
(0,89–1,10)
< 0,001
Sekundärer Endpunkt
Kardiovaskulärer Tod 380 1,7 366
(5,0)
1,7 1,03
(0,89–1,19)
0,711
(5,2)
Myokardinfarkt gesamt (tödlich und
nicht-tödlich
300 1,4 316
(4,3)
1,5 0,95
(0,81–1,11)
0,487
(4,1)
Schlaganfall gesamt (tödlich und nicht- 178 0,8 183 0,9 0,97 0,760
tödlich) (2,4) (2,5) (0,79–1,19)
Krankenhauseinweisung aufgrund
instabiler Angina pectoris
116 0,5 129
(1,8)
0,6 0,90
(0,70–1,16)
0,419
(1,6)
Tod jeglicher Ursache 547 2,5 537
(7,3)
2,5 1,01
(0,90–1,14)
0,875
(7,5)
Krankenhauseinweisung aufgrund von
Herzinsuffizienz‡
228 1,1 229 1,1 1,00
(0,83–1,20)
0,983
(3,1) (3,1)
* Die Inzidenzrate pro 100 Patientenjahre wird berechnet als 100 × (Gesamtanzahl der Patienten
mit ≥ 1 Ereignis innerhalb des in Frage kommenden Expositionszeitraums pro Gesamt-
Patientenjahre des Nachbeobachtungszeitraums).
† Basiert auf einem Cox-Modell mit Stratifizierung nach Region. Bei den kombinierten
Endpunkten beziehen sich die p-Werte auf eine Testung auf Nicht-Unterlegenheit zum Beleg einer
Hazard Ratio von weniger als 1,3. Bei allen anderen Endpunkten beziehen sich die p-Werte auf
einen Test auf Unterschiede bezüglich der Hazard Ratios.
‡ Die Analyse der Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz wurde hinsichtlich
Herzinsuffizienz in der Anamnese bei Studieneinschluss adjustiert.
Kinder und Jugendliche
14
Eine 54-wöchige doppelblinde Studie wurde zur Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit von
Sitagliptin 100 mg einmal täglich bei Kindern und Jugendlichen (zwischen 10 und 17 Jahren) mit
Typ-2-Diabetes mellitus durchgeführt, welche mindestens 12 Wochen keine anti-hyperglykämische
Therapie (mit einem HbA1c-Wert zwischen 6,5 % und 10 %) erhalten hatten oder welche
mindestens 12 Wochen eine stabile Insulindosis (mit einem HbA1c-Wert zwischen 7 % und 10 %)
erhalten hatten. Die Patienten erhielten über eine Dauer von 20 Wochen randomisiert entweder
Sitagliptin 100 mg einmal täglich oder Placebo.
Der mittlere HbA1c-Wert zu Studienbeginn lag bei 7,5 %. Die Behandlung mit Sitagliptin 100 mg
einmal täglich führte nach 20 Wochen zu keiner signifikanten Verbesserung des HbA1c-Wertes.
Die Senkung des HbA1c-Wertes bei Patienten unter Sitagliptin (N=95) lag bei 0,0 % im Vergleich
zu 0,2 % (N=95) bei Patienten unter Placebo, dies entspricht einem Unterschied von -0,2 % (95 %
KI: – 0,7; 0,3). Siehe Abschnitt 4.2.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Gabe einer 100-mg-Dosis an gesunde Probanden wurde Sitagliptin schnell resorbiert,
wobei die Spitzenplasmakonzentrationen (mediane Tmax) 1-4 Stunden nach Einnahme der Dosis
auftraten; die mittlere Plasma-AUC von Sitagliptin betrug 8,52 μM • h, die Cmax 950 nM.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Sitagliptin beträgt ca. 87 %. Da die gleichzeitige Aufnahme
einer fettreichen Mahlzeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin hatte, kann
Sitagliptin unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
Die Plasma-AUC von Sitagliptin stieg proportional mit der Dosis an. Für die Cmax und die C24 h
wurde keine Dosisproportionalität festgestellt (die Cmax stieg mehr, die C24 h weniger als
dosisproportional an).
Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von
100 mg Sitagliptin an gesunde Probanden beträgt ca. 198 Liter. Der Anteil reversibel an
Plasmaproteine gebundenen Sitagliptins ist gering (38 %).
Biotransformation
Sitagliptin wird vorwiegend unverändert im Urin eliminiert, seine Metabolisierung spielt eine
untergeordnete Rolle. Ca. 79 % von Sitagliptin werden unverändert im Urin ausgeschieden.
Nach einer [14C]markierten oralen Sitagliptin-Dosis wurden ca. 16 % der Radioaktivität als
Metaboliten von Sitagliptin ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden in Spuren gefunden, die
jedoch nicht zu der DPP-4-inhibitorischen Aktivität von Sitagliptin im Plasma beitragen dürften.
In-vitro- Studien wiesen darauf hin, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, das
hauptverantwortliche Enzym für die begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin ist.
In-vitro-Daten zeigten, dass Sitagliptin kein Inhibitor der CYP-Isoenzyme CYP3A4, 2C8, 2C9,
2D6, 1A2, 2C19 oder 2B6 und kein Induktor von CYP3A4 und CYP1A2 ist.
Elimination
Nach Gabe einer [14C]markierten oralen Sitagliptin-Dosis an gesunde Probanden wurden ca. 100 %
der verabreichten Radioaktivität in den Fäzes (13 %) oder im Urin (87 %) innerhalb einer Woche
nach Gabe der Dosis ausgeschieden. Die Halbwertzeit (t½) einer oralen 100-mg-Dosis Sitagliptin
betrug ca. 12,4 Stunden. Sitagliptin akkumuliert kaum bei wiederholter Gabe. Die renale Clearance
betrug ca. 350 ml/min.
Sitagliptin wird überwiegend renal mit Hilfe aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden. Sitagliptin
ist beim Menschen ein Substrat für den organischen Anionentransporter-3 (human organic anionic
transporter-3, hOAT-3), der an der renalen Elimination von Sitagliptin beteiligt sein könnte. Die
klinische Bedeutung von hOAT-3 für den Sitagliptin-Transport ist noch unbekannt. Sitagliptin ist
15
auch ein Substrat des p-Glykoprotein, welches ebenfalls an der Vermittlung der renalen
Elimination von Sitagliptin beteiligt sein könnte. Jedoch verminderte Ciclosporin, ein p-
Glykoprotein-Inhibitor, die renale Clearance von Sitagliptin nicht. Sitagliptin ist kein Substrat für
den OCT-2, OAT-1 oder PEPT-1/2 vermittelten Transport. Sitagliptin hemmte in-vitro bei
therapeutisch relevanten Plasmakonzentrationen weder den OAT-3 (IC50 = 160 μM), noch den p-
Glykoprotein (bis zu 250 μM) vermittelten Transport. In einer klinischen Studie hatte Sitagliptin
eine geringe Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Digoxin, was darauf hinweist, dass
Sitagliptin p-Glykoprotein leicht hemmen könnte.
Besondere Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Sitagliptin war bei gesunden Probanden und Typ-2-Diabetikern im
Allgemeinen ähnlich.
Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde in einer offenen Studie mit einer reduzierten
Einzeldosis von Sitagliptin (50 mg) untersucht. Es wurden Patienten in verschiedenen Stadien der
chronischen Nierenfunktionsstörung mit gesunden Probanden als Kontrolle verglichen. Die Studie
untersuchte Patienten mit leichten, mäßigen und schweren Nierenfunktionsstörungen, sowie
dialysepflichtige Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD). Darüber hinaus
wurden die Auswirkungen der Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin
bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und leichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung
(einschließlich ESRD) mittels populations-pharmakokinetischer Analysen untersucht.
Im Vergleich zu der Kontrollgruppe gesunder Probanden kam es bei Patienten mit leichter
Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 60 bis < 90 ml/min) zu einem ca. 1,2-fachen und bei Patienten mit
mäßiger Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 45 bis < 60 ml/min) zu einem ca. 1,6-fachen Anstieg der
Plasma-AUC von Sitagliptin. Da Anstiege dieser Größenordnung klinisch nicht relevant sind, ist
eine Dosisanpassung bei diesen Patienten nicht erforderlich.
Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 30 bis < 45 ml/min) kam es zu einem
ca. 2-fachen Anstieg, bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min)
einschließlich dialysepflichtiger Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium kam es zu
einem ca. 4-fachen Anstieg der Plasma-AUC von Sitagliptin. Sitagliptin wurde durch Hämodialyse
in geringem Umfang entfernt (13,5 % durch 3-4-stündige Hämodialyse, die 4 Stunden nach
Einnahme begonnen wurde). Um Sitagliptin-Plasmakonzentrationen zu erreichen, die denjenigen
von Patienten mit normaler Nierenfunktion entsprechen, werden für Patienten mit einer GFR < 45
ml/min geringere Dosierungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Leberfunktionsstörung
Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score ≤ 9) benötigen keine
Dosisanpassung. Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit Sitagliptin Ethypharm bei Patienten mit
schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score > 9). Da Sitagliptin jedoch überwiegend renal
eliminiert wird, geht man davon aus, dass eine schwere Leberfunktionsstörung die
Pharmakokinetik von Sitagliptin nicht beeinflussen wird.
Ältere Patienten
Das Alter der Patienten erfordert keine Dosisanpassung. In einer pharmakokinetischen
Populationsanalyse der Phase-I- und Phase-II-Studiendaten hatte Alter keinen klinisch relevanten
Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Bei älteren Personen (65 bis 80 Jahre) waren die
Plasmakonzentrationen von Sitagliptin ca. 19 % höher als bei jüngeren Personen.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Sitagliptin (Einzeldosen von 50 mg, 100 mg und 200 mg) wurde bei
Kindern und Jugendlichen (im Alter von 10 bis 17 Jahren) mit Typ-2-Diabetes mellitus untersucht.
Bei dieser Population war die dosisangepasste AUC von Sitagliptin im Plasma im Vergleich zu
erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus nach Gabe einer 100-mg-Dosis ca. 18 %
niedriger. Aufgrund des flachen Verlaufs der PK/PD-Beziehung zwischen der 50 mg und der 100
mg Dosis wird dieser Unterschied im Vergleich zu erwachsenen Patienten nicht als klinisch
16
bedeutsam erachtet. Es wurden keine Studien mit Sitagliptin bei Kindern unter 10 Jahren
durchgeführt.
Weitere Patientengruppen
Eine Dosisanpassung nach Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body Mass Index (BMI) ist
nicht erforderlich. Diese Eigenschaften hatten in einer kombinierten Analyse der
pharmakokinetischen Phase-I-Studiendaten und einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der
Phase-I- und Phase-II-Studiendaten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik
von Sitagliptin.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Bei Nagern wurden Zeichen von Leber- und Nierentoxizität beobachtet bei einer systemischen
Expositionsdosis, die dem 58-Fachen der humantherapeutischen Exposition entsprach, wobei die
No-Effect-Dosis (Schwellenwert) dem 19-Fachen der humantherapeutischen Expositionsdosis
entsprach. Bei Ratten wurden Fehlbildungen der Schneidezähne bei der 67-fachen klinischen
Expositionsdosis beobachtet. Die No-Effect-Dosis für diese in einer 14-wöchigen Rattenstudie
erhobenen Befunde entsprach dem 58-Fachen der humantherapeutischen Dosis. Die Relevanz
dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt. Vorübergehende, auf die Behandlung
zurückzuführende, physische Anzeichen, die auf neurotoxische Wirkungen hinweisen, darunter
Atmung mit offenem Maul, vermehrter Speichelfluss, Emesis mit weißem Schaum, Ataxie, Zittern,
verminderte Aktivität und/oder gekrümmte Haltung wurden bei Hunden bei einer Exposition
beobachtet, die der 23-fachen klinischen Expositionsdosis entsprach. Zusätzlich wurde bei
systemischer Exposition, deren Dosis der ca. 23-fachen humantherapeutischen klinischen
Expositionsdosis entsprach, histologisch eine minimale bis geringfügige Degeneration der
Skelettmuskulatur festgestellt. Die No-Effect-Dosis für diese Befunde lag beim 6-Fachen der
humantherapeutischen klinischen Expositionsdosis.
Sitagliptin zeigte in präklinischen Studien keine genotoxischen Wirkungen. Sitagliptin war bei
Mäusen nicht kanzerogen. Bei Ratten kam es zu einem häufigeren Auftreten von Leberadenomen
und -karzinomen bei der ca. 58-fachen humantherapeutischen Expositionsdosis. Da bei Ratten
nachgewiesenermaßen eine hepatotoxische Wirkung mit der Induktion hepatischer Neoplasien
einhergeht, ist diese erhöhte Inzidenz hepatischer Tumore bei Ratten vermutlich ein Sekundäreffekt
der chronischen hepatischen Toxizität in dieser hohen Dosis. Aufgrund der hohen
Sicherheitsspanne (19-Faches bei der entsprechenden No-Effect-Dosis) wird diesen neoplastischen
Veränderungen keine Relevanz beim Menschen zugemessen.
Nach Gabe von Sitagliptin vor und nach der Paarung wurden weder bei männlichen noch bei
weiblichen Ratten unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität festgestellt.
In einer prä-/postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten kam es unter Sitagliptin nicht zu
unerwünschten Wirkungen.
Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten bei Expositionsdosen über dem 29-Fachen der
humantherapeutischen Exposition eine geringfügige, behandlungsbedingte Erhöhung der Inzidenz
fetaler Missbildungen der Rippen (fehlende, unterentwickelte und gewellte Rippen) bei den
Nachkommen der Ratten. Zeichen maternaler Toxizität wurden bei Kaninchen bei
Expositionsdosen über dem 29-Fachen der humantherapeutischen Exposition gesehen. Aufgrund
der hohen Sicherheitsspanne legen diese Ergebnisse kein relevantes Risiko für die menschliche
Fortpflanzung nahe. Sitagliptin tritt in erheblichen Mengen in die Muttermilch säugender Ratten
über (Verhältnis Muttermilch/Plasma: 4:1).
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
17
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose (E 460)
Calciumhydrogenphosphat (E 341)
Croscarmellose-Natrium (E 468)
Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.) (E 485)
Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich] (E 572)
Filmüberzug:
Macrogol-Poly(vinylalkohol)-Pfropfcopolymer) (E 1209)
Talkum (E 553b)
Titandioxid (E 171)
Glycerolmonocaprylocaprat (Ph. Eur.) (Typ 1)(E 471)
Poly(vinylalkohol) (E 1203)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
18 Monate
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVdC//Alu-Blisterpackungen zu 28, 56 oder 98 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen
Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
AS GRINDEKS.
Krustpils iela 53,
Rīga, LV-1057,
Lettland
Tel.: +371 67083205
Fax: +371 67083505
E-Mail: grindeks@grindeks.lv
Mitvertrieb:
ETHYPHARM GmbH
18
Mittelstraße 5/5a
12529 Schönefeld
Deutschland
8. ZULASSUNGSNUMMER
7003237.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
15.07.2022
10. STAND DER INFORMATION
07/2022